Um estudo de fase I para avaliar a tolerabilidade de 225Ac-DOTATATE em pacientes com mieloma múltiplo refratário e recidivante que expressa receptores de somatostatina (AcTRESS)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e obtido antes de qualquer procedimento do estudo
2. Idade mínima de 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
3. Diagnóstico confirmado de mieloma múltiplo de acordo com os critérios de Salmon e Durie
4. Ter recebido pelo menos 3 linhas anteriores de terapia para mieloma, incluindo um medicamento imunomodulador, um inibidor de proteassoma e um anticorpo anti-CD38
5. Devem ter progredido na última linha de terapia para mieloma

6. Doença biologicamente ativa (recidivante ou refratária) e mensurável, conforme definida por pelo menos um dos seguintes:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL por eletroforese de proteínas séricas (SPEP) ou, para mieloma de imunoglobulina (Ig) A, por IgA quantitativa
   • Proteína M urinária de pelo menos 200 mg/24 horas por eletroforese de proteínas urinárias
   • Cadeia leve livre (CLL) sérica ≥ 100 mg/L, desde que a proporção de CLL seja anormal
   • Se o SPEP for considerado não confiável para medição rotineira de proteína M (por exemplo, para IgA ou IgD MM), então os níveis quantitativos de Ig por nefelometria ou turbidimetria são aceitáveis
7. Expectativa de vida estimada acima de 6 meses
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
9. Aspiração de medula óssea e amostra de biópsia disponíveis 30 dias antes da inscrição no estudo (opcional sob o contrato em questão)

10. Varreduras de imagem PET/CT de linha de base definidas por:

    • Imagem positiva para 68Ga-DOTATATE PET/CT com lesões-alvo, definidas como captação tumoral inequívoca superior ao valor máximo de captação padronizado do fundo da medula óssea femoral
    • Todas as lesões ávidas por PET/CT com 18F-FDG devem ser positivas para SSTR, conforme definido acima
11. Função renal adequada medida por cintilografia renal e evidenciada pela depuração de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min/1,73m^2

12. Função hematológica adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

    • Concentração de hemoglobina ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL)
    • Contagem total de glóbulos brancos ≥1,5 × 103/mm^3
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000 células/µL (≥1000 células/mm^3)
    • Contagem de plaquetas >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Função hepática adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

    • Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤2,5 × limite superior do normal (ULN) (ou ≤5 × LSN se houver presença de metástases hepáticas)
    • Bilirrubina total ≤3 × LSN
    • Albumina sérica ≥3,0 g/dL
14. Função de coagulação adequada, definida pela razão normalizada internacional ou tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante e o TP ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

15. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP):

    • Teste sérico de gravidez negativo nas 48 horas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
    • Acordo para usar contracepção de barreira e uma segunda forma de contracepção altamente eficaz (Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos (CTFG) 2020) durante o tratamento do estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo

16. Indivíduos do sexo masculino sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto recebem o tratamento do estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo e não devem ter filhos durante este período

    • Os participantes do estudo do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP também devem concordar em usar uma segunda forma de contracepção altamente eficaz (CTFG 2020) enquanto recebem o tratamento do estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose
    • Homens vasectomizados também são obrigados a usar preservativo durante as relações sexuais, inclusive com um parceiro masculino

Critério de exclusão:

1. Infiltração maciça de medula óssea na linha de base 68Ga-DOTATATE PET/CT
2. História de hipersensibilidade ou alergia a 225Ac, 68Ga, octreotato ou qualquer um dos excipientes dos agentes de imagem DOTATATE

3. Uso de agentes anticancerígenos nos seguintes intervalos antes da primeira dose do medicamento em estudo:

   • Quimioterapia: dentro de <6 semanas
   • Inibidores de moléculas pequenas: dentro de <4 semanas
   • Agentes biológicos: dentro de <7 dias ou <5 meias-vidas
4. Radioterapia externa prévia em mais de 25% da medula óssea
5. Participação prévia em qualquer estudo clínico intervencionista nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo
6. Ter histórico de malignidade primária nos últimos 3 anos diferente de (1) MM; (2) carcinoma in situ ou carcinoma da pele não melanoma tratado adequadamente; (3) qualquer outra malignidade tratada curativamente que não se espera que exija tratamento para recorrência durante a participação no estudo, ou (4) um câncer não tratado em vigilância ativa que pode não afetar o status de sobrevivência do sujeito por ≥3 anos com base na avaliação do médico/ declaração
7. Quaisquer toxicidades de tratamentos anteriores que não tenham recuperado para Grau CTCAE ≤1 no início do estudo, exceto alopecia

8. Doença cardiovascular significativa, definida como:

   • Insuficiência cardíaca Classe ≥II da New York Heart Association (NYHA)
   • Fração de ejeção ventricular esquerda conhecida <50%
   • História de infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda ou angioplastia/implante de stent/revascularização miocárdica nos últimos 6 meses
   • Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia >470 ms, demonstrado pelo valor médio de 3 eletrocardiogramas consecutivos
9. Hipertensão resistente, definida como pressão arterial persistente e não controlada >140/90 mmHg (diastólica/sistólica) durante doses ideais de pelo menos 3 medicamentos anti-hipertensivos, sendo 1 deles um diurético
10. Diabetes mellitus não controlada, conforme definido pela hemoglobina A1C >8%
11. Impossibilidade de interromper a administração de corticóides em nível terapêutico (dose total de 160 mg de dexametasona ou equivalente) duas semanas antes da administração do medicamento em estudo
12. Gravidez ou lactação
13. Qualquer doença/condição médica, psiquiátrica e/ou social conhecida ou subjacente que, na opinião do investigador, limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo