Исследование фазы I по оценке переносимости 225Ac-DOTATATE у пациентов с рефрактерной и рецидивирующей множественной миеломой, экспрессирующих рецепторы соматостатина (AcTRESS)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие в соответствии с институциональными рекомендациями, полученное до начала любой процедуры исследования.
2. Возраст не менее 18 лет на момент подписания информированного согласия
3. Подтвержденный диагноз множественной миеломы по критериям Салмона и Дьюри.
4. Ранее получили как минимум 3 линии терапии миеломы, включая иммуномодулирующий препарат, ингибитор протеасом и антитело против CD38.
5. Должно быть, прогресс на последней линии терапии миеломы

6. Биологически активное (рецидивирующее или рефрактерное) и измеримое заболевание, определяемое хотя бы одним из следующих признаков:

   • Сывороточный М-белок ≥ 0,5 г/дл при электрофорезе белков сыворотки (SPEP) или, в случае иммуноглобулина (Ig) при миеломе А, при количественном определении IgA
   • М-белок в моче в дозе не менее 200 мг/24 часа при электрофорезе белков мочи.
   • Содержание свободных легких цепей в сыворотке (FLC) ≥ 100 мг/л при условии, что соотношение FLC является аномальным.
   • Если SPEP считается ненадежным для рутинного измерения M-белка (например, для IgA или IgD MM), тогда приемлемы количественные уровни Ig с помощью нефелометрии или турбидиметрии.
7. Предполагаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤ 1
9. Образцы аспирации и биопсии костного мозга доступны в течение 30 дней до включения в исследование (необязательно в рамках предметного соглашения)

10. Базовые снимки ПЭТ/КТ, определяемые:

    • 68Ga-DOTATATE ПЭТ/КТ-положительная визуализация с целевыми поражениями, определяемая как однозначное поглощение опухолью, превышающее максимальное стандартизированное значение поглощения фона костного мозга бедренной кости
    • Все очаги, чувствительные к 18F-FDG ПЭТ/КТ, должны быть SSTR-положительными, как определено выше.
11. Адекватная функция почек, измеренная с помощью сцинтиграфии почек и подтвержденная клиренсом креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин/1,73 м^2

12. Адекватную гематологическую функцию определяют по следующим лабораторным результатам:

    • Концентрация гемоглобина ≥5,0 ммоль/л (≥8,0 г/дл)
    • Общее количество лейкоцитов ≥1,5 × 103/мм^3
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000 клеток/мкл (≥1000 клеток/мм^3)
    • Количество тромбоцитов >100 × 10^9/л (100 × 10^3/мм^3)

13. Адекватную функцию печени определяют по следующим лабораторным результатам:

    • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (или ≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
    • Общий билирубин ≤3 × ВГН
    • Сывороточный альбумин ≥3,0 г/дл
14. Адекватная функция коагуляции, определяемая международным нормализованным отношением или протромбиновым временем (ПВ) и активированным парциальным тромбопластиновым временем (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением случаев, когда субъект получает антикоагулянтную терапию и ПВ или АЧТВ не находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.

15. Для женщин детородного возраста (WOCBP):

    • Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Соглашение об использовании барьерной контрацепции и второй формы высокоэффективной контрацепции (Группа содействия клиническим исследованиям (CTFG) 2020) во время приема исследуемого лечения и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

16. Сексуально активные субъекты мужского пола должны использовать презерватив во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата и не должны заводить ребенка в течение этого периода.

    • Субъекты исследования мужского пола, чьи сексуальные партнеры являются WOCBP, также должны согласиться использовать вторую форму высокоэффективной контрацепции (CTFG 2020) во время приема исследуемого лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы.
    • Мужчины, перенесшие вазэктомию, также обязаны использовать презерватив во время полового акта, в том числе с партнером-мужчиной.

Критерий исключения:

1. Массивная инфильтрация костного мозга на исходном ПЭТ/КТ 68Ga-DOTATATE
2. Гиперчувствительность или аллергия в анамнезе на 225Ac, 68Ga, октреотат или любой из вспомогательных веществ средств визуализации DOTATATE.

3. Использование противораковых препаратов в следующие интервалы времени перед первой дозой исследуемого препарата:

   • Химиотерапия: в течение <6 недель
   • Маломолекулярные ингибиторы: в течение <4 недель.
   • Биологические агенты: в течение <7 дней или <5 периодов полураспада.
4. Предшествующая дистанционная лучевая терапия на более чем 25% костного мозга.
5. Предварительное участие в любом интервенционном клиническом исследовании в течение 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
6. Иметь в анамнезе первичные злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, кроме (1) ММ; (2) адекватно леченная карцинома in situ или немеланомная карцинома кожи; (3) любое другое злокачественное новообразование, подвергаемое радикальному лечению, которое, как ожидается, не потребует лечения рецидива во время участия в исследовании, или (4) нелеченный рак, находящийся под активным наблюдением, который может не повлиять на статус выживаемости субъекта в течение ≥3 лет на основании оценки клинициста/ заявление
7. Любая токсичность от предыдущего лечения, которая не достигла степени CTCAE ≤1 на исходном уровне, за исключением алопеции.

8. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как:

   • Сердечная недостаточность ≥II класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   • Известная фракция выброса левого желудочка <50%
   • Инфаркт миокарда, острый коронарный синдром или коронарная ангиопластика/стентирование/шунтирование в анамнезе в течение последних 6 месяцев.
   • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции >470 мс, что подтверждается средним значением 3 последовательных электрокардиограмм.
9. Резистентная гипертензия, определяемая как стойкое неконтролируемое артериальное давление >140/90 мм рт. ст. (диастолическое/систолическое) при приеме оптимальных доз как минимум трех антигипертензивных препаратов, один из которых является диуретиком.
10. Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем гемоглобина A1C >8%.
11. Невозможность прекращения приема кортикостероидов на терапевтическом уровне (общая доза дексаметазона 160 мг или эквивалента) за две недели до приема исследуемого препарата.
12. Беременность или лактация
13. Любое известное или основное медицинское, психиатрическое заболевание/состояние и/или социальные ситуации, которые, по мнению исследователя, могут ограничить соблюдение требований исследования.