Un estudio de fase I para evaluar la tolerabilidad del 225Ac-DOTATATE en pacientes con mieloma múltiple refractario y recidivante que expresa receptores de somatostatina (AcTRESS)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y obtenido antes de cualquier procedimiento del estudio.
2. Edad de al menos 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
3. Diagnóstico confirmado de mieloma múltiple según los criterios de Salmon y Durie
4. Haber recibido al menos 3 líneas previas de terapia para el mieloma, incluido un fármaco inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38.
5. Debe haber progresado en su última línea de terapia para el mieloma.

6. Enfermedad biológicamente activa (recurrente o refractaria) y medible según lo definido por al menos uno de los siguientes:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl mediante electroforesis de proteínas séricas (SPEP) o, en caso de mieloma por inmunoglobulina (Ig) A, mediante IgA cuantitativa
   • Proteína M urinaria de al menos 200 mg/24 horas mediante electroforesis de proteínas en orina
   • Cadena ligera libre (CLL) sérica ≥ 100 mg/l, siempre que la proporción de CLL sea anormal
   • Si se considera que SPEP no es confiable para la medición rutinaria de proteína M (por ejemplo, para IgA o IgD MM), entonces los niveles cuantitativos de Ig mediante nefelometría o turbidimetría son aceptables.
7. Esperanza de vida estimada superior a 6 meses
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este ≤ 1
9. Muestra de aspiración y biopsia de médula ósea disponible dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio (opcional según el acuerdo en cuestión)

10. Exploraciones por imágenes PET/CT de referencia definidas por:

    • Imágenes positivas para PET/CT con 68Ga-DOTATATE con lesiones diana, definidas como una captación tumoral inequívoca superior al valor máximo de captación estandarizado del fondo de la médula ósea femoral
    • Todas las lesiones ávidas de PET/TC con 18F-FDG deben ser positivas para SSTR, como se define anteriormente
11. Función renal adecuada medida mediante gammagrafía renal y evidenciada por un aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥60 ml/min/1,73 m^2

12. Función hematológica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio:

    • Concentración de hemoglobina ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL)
    • Recuento total de glóbulos blancos ≥1,5 × 103/mm^3
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/μL (≥1000 células/mm^3)
    • Recuento de plaquetas >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Función hepática adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio:

    • Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤2,5 × límite superior normal (LSN) (o ≤5 × LSN si hay presencia de metástasis hepáticas)
    • Bilirrubina total ≤3 × LSN
    • Albúmina sérica ≥3,0 g/dL
14. Función de coagulación adecuada, definida por el índice normalizado internacional o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante y el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.

15. Para mujeres en edad fértil (WOCBP):

    • Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Acuerdo para utilizar anticonceptivos de barrera y una segunda forma de anticonceptivo altamente eficaz (Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) 2020) mientras recibe el tratamiento del estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

16. Los sujetos masculinos sexualmente activos deben usar condón durante las relaciones sexuales mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio y no deben engendrar un hijo durante este período.

    • Los sujetos masculinos del estudio cuyas parejas sexuales sean WOCBP también deben aceptar utilizar una segunda forma de anticoncepción altamente eficaz (CTFG 2020) mientras reciben el tratamiento del estudio y durante al menos 4 meses después de su última dosis.
    • Los hombres vasectomizados también deben usar condón durante las relaciones sexuales, incluso con una pareja masculina.

Criterio de exclusión:

1. Infiltración masiva de médula ósea en la exploración PET/TC con 68Ga-DOTATATE basal
2. Historial de hipersensibilidad o alergia al 225Ac, 68Ga, octreotato o cualquiera de los excipientes de los agentes de imagen DOTATATE

3. Uso de agentes anticancerígenos dentro de los siguientes intervalos antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   • Quimioterapia: dentro de <6 semanas
   • Inhibidores de moléculas pequeñas: en <4 semanas
   • Agentes biológicos: dentro de <7 días o <5 vidas medias
4. Radioterapia de haz externo previa en más del 25% de la médula ósea
5. Participación previa en cualquier estudio clínico intervencionista dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Tener antecedentes de neoplasia maligna primaria en los últimos 3 años distintos de (1) MM; (2) carcinoma in situ tratado adecuadamente o carcinoma de piel no melanoma; (3) cualquier otra neoplasia maligna tratada curativamente que no se espera que requiera tratamiento por recurrencia durante la participación en el estudio, o (4) un cáncer no tratado en vigilancia activa que puede no afectar el estado de supervivencia del sujeto durante ≥3 años según la evaluación del médico/ declaración
7. Cualquier toxicidad de tratamientos anteriores que no se hayan recuperado al grado CTCAE ≤1 al inicio del estudio, excepto alopecia.

8. Enfermedad cardiovascular significativa, definida como:

   • Insuficiencia cardíaca clase ≥II de la New York Heart Association (NYHA)
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <50%
   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndrome coronario agudo o angioplastia/stent/bypass coronario en los últimos 6 meses
   • Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia >470 ms, demostrado por el valor promedio de 3 electrocardiogramas consecutivos
9. Hipertensión resistente, definida como presión arterial persistente no controlada >140/90 mmHg (diastólica/sistólica) mientras se toman dosis óptimas de al menos 3 medicamentos antihipertensivos, siendo 1 un diurético.
10. Diabetes mellitus no controlada definida por hemoglobina A1C >8%
11. Imposibilidad de suspender la administración de corticoides a nivel terapéutico (dosis total de 160 mg de dexametasona o equivalente) dos semanas antes de la dosificación del fármaco del estudio.
12. Embarazo o lactancia
13. Cualquier enfermedad/condición médica, psiquiátrica y/o situación social conocida o subyacente que, en opinión del investigador, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.