Een fase I-studie om de verdraagbaarheid van 225Ac-DOTATATE te beoordelen bij patiënten met refractaire en recidiverende multipel myeloom die somatostatinereceptoren tot expressie brengen (AcTRESS)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met institutionele richtlijnen en verkregen voorafgaand aan elke onderzoeksprocedure
2. Leeftijd van minimaal 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
3. Bevestigde diagnose van multipel myeloom volgens de Salmon- en Durie-criteria
4. Tenminste 3 eerdere lijnen myeloomtherapie hebben gekregen, waaronder een immunomodulerend medicijn, een proteasoomremmer en een anti-CD38-antilichaam
5. Moet vooruitgang hebben geboekt met hun laatste lijn myeloomtherapie

6. Biologisch actieve (recidiverend of refractair) en meetbare ziekte zoals gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

   • Serum M-eiwit ≥ 0,5 g/dl door serumeiwitelektroforese (SPEP) of, voor immunoglobuline (Ig) A-myeloom, door kwantitatief IgA
   • Urine M-eiwit van minimaal 200 mg/24 uur door urine-eiwitelektroforese
   • Serumvrije lichte keten (FLC) ≥ 100 mg/l, op voorwaarde dat de FLC-ratio abnormaal is
   • Als SPEP onbetrouwbaar wordt geacht voor routinematige M-eiwitmetingen (bijvoorbeeld voor IgA of IgD MM), dan zijn kwantitatieve Ig-niveaus via nefelometrie of turbidimetrie acceptabel
7. Geschatte levensverwachting boven 6 maanden
8. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
9. Beenmergaspiratie en biopsiemonster beschikbaar binnen 30 dagen vóór inschrijving voor de studie (optioneel volgens de onderwerpovereenkomst)

10. Basislijn PET/CT-beeldvormingsscans gedefinieerd door:

    • 68Ga-DOTATATE PET/CT-positieve beeldvorming met doellaesies, gedefinieerd als een ondubbelzinnige tumoropname hoger dan de maximale gestandaardiseerde opnamewaarde van de femorale beenmergachtergrond
    • Alle 18F-FDG PET/CT-avide laesies moeten SSTR-positief zijn, zoals hierboven gedefinieerd
11. Adequate nierfunctie zoals gemeten door nierscintigrafiescans en bewezen door creatinineklaring (CrCl) ≥60 ml/min/1,73m^2

12. Adequate hematologische functie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten:

    • Hemoglobineconcentratie ≥5,0 mmol/l (≥8,0 g/dl)
    • Totaal aantal witte bloedcellen ≥1,5 × 103/mm^3
    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000 cellen/μL (≥1000 cellen/mm^3)
    • Aantal bloedplaatjes >100 × 10^9/l (100 × 10^3/mm^3)

13. Adequate leverfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten:

    • Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤2,5 × bovengrens van normaal (ULN) (of ≤5 × ULN bij aanwezigheid van levermetastasen)
    • Totaal bilirubine ≤3 × ULN
    • Serumalbumine ≥3,0 g/dl
14. Adequate stollingsfunctie, gedefinieerd door de internationaal genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt en de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia

15. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP):

    • Negatieve serumzwangerschapstest binnen 48 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Overeenkomst om barrière-anticonceptie en een tweede vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken (Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) 2020) tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 7 maanden na hun laatste dosis onderzoeksbehandeling

16. Seksueel actieve mannelijke proefpersonen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en mogen tijdens deze periode geen kind verwekken

    • Mannelijke proefpersonen van wie de seksuele partners WOCBP zijn, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van een tweede vorm van zeer effectieve anticonceptie (CTFG 2020) tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste vier maanden na hun laatste dosis
    • Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, zijn ook verplicht een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap, ook met een mannelijke partner

Uitsluitingscriteria:

1. Enorme beenmerginfiltratie op de baseline 68Ga-DOTATATE PET/CT-scan
2. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor 225Ac, 68Ga, octreotaat of een van de hulpstoffen van DOTATATE-beeldvormingsmiddelen

3. Gebruik van antikankermiddelen binnen de volgende intervallen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   • Chemotherapie: binnen <6 weken
   • Kleinmoleculaire remmers: binnen <4 weken
   • Biologische agentia: binnen <7 dagen of <5 halfwaardetijden
4. Eerdere uitwendige radiotherapie op meer dan 25% van het beenmerg
5. Voorafgaande deelname aan een interventioneel klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
6. Een voorgeschiedenis van primaire maligniteit heeft in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van (1) MM; (2) adequaat behandeld carcinoma in situ of niet-melanoma carcinoom van de huid; (3) elke andere curatief behandelde maligniteit die naar verwachting geen behandeling voor recidief vereist tijdens deelname aan het onderzoek, of (4) een onbehandelde kanker onder actief toezicht die mogelijk geen invloed heeft op de overlevingsstatus van de proefpersoon gedurende ≥3 jaar op basis van beoordeling door de arts/ stelling
7. Eventuele toxiciteiten van eerdere behandelingen die bij baseline niet zijn hersteld tot CTCAE-graad ≤1, behalve alopecia

8. Significante hart- en vaatziekten, gedefinieerd als:

   • New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥II hartfalen
   • Bekende ejectiefractie van het linkerventrikel <50%
   • Voorgeschiedenis van een hartinfarct, acuut coronair syndroom of coronaire angioplastiek/stentplaatsing/bypass in de afgelopen 6 maanden
   • QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule >470 ms, aangetoond door de gemiddelde waarde van 3 opeenvolgende elektrocardiogrammen
9. Resistente hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende ongecontroleerde bloeddruk >140/90 mmHg (diastolisch/systolisch) terwijl u een optimale dosis van ten minste 3 antihypertensiva gebruikt, waarvan 1 een diureticum is
10. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door hemoglobine A1C >8%
11. Onmogelijkheid om de toediening van corticoïden op therapeutisch niveau (totale dosis van 160 mg dexamethason of equivalent) twee weken vóór de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel te staken
12. Zwangerschap of borstvoeding
13. Elke bekende of onderliggende medische, psychiatrische ziekte/aandoening en/of sociale situatie die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zou beperken