Eine Phase-I-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit von 225Ac-DOTATATE bei Patienten mit refraktärem und rezidivierendem multiplem Myelom, das Somatostatinrezeptoren exprimiert (AcTRESS)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen Richtlinien, die vor jedem Studienverfahren eingeholt wird
2. Alter von mindestens 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
3. Bestätigte Diagnose eines multiplen Myeloms gemäß den Salmon- und Durie-Kriterien
4. Sie haben zuvor mindestens drei Myelomtherapielinien erhalten, darunter ein immunmodulatorisches Medikament, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper
5. Muss bei ihrer letzten Myelomtherapie Fortschritte gemacht haben

6. Biologisch aktive (rezidivierende oder refraktäre) und messbare Erkrankung im Sinne von mindestens einem der folgenden Punkte:

   • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl durch Serumproteinelektrophorese (SPEP) oder, für Immunglobulin (Ig) A-Myelom, durch quantitatives IgA
   • Urin-M-Protein von mindestens 200 mg/24 Stunden durch Urin-Proteinelektrophorese
   • Serumfreie Leichtkette (FLC) ≥ 100 mg/L, vorausgesetzt, dass das FLC-Verhältnis abnormal ist
   • Wenn SPEP für die routinemäßige M-Protein-Messung als unzuverlässig erachtet wird (z. B. für IgA- oder IgD-MM), sind quantitative Ig-Werte mittels Nephelometrie oder Turbidimetrie akzeptabel
7. Geschätzte Lebenserwartung über 6 Monate
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
9. Knochenmarkspunktion und Biopsieprobe sind innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschreibung verfügbar (optional gemäß der Fachvereinbarung)

10. Basis-PET/CT-Bildgebungsscans definiert durch:

    • 68Ga-DOTATATE PET/CT-positive Bildgebung mit Zielläsionen, definiert als eindeutige Tumoraufnahme, die höher ist als der maximale standardisierte Aufnahmewert des femoralen Knochenmarkhintergrunds
    • Alle 18F-FDG-PET/CT-aviden Läsionen müssen SSTR-positiv sein, wie oben definiert
11. Angemessene Nierenfunktion, gemessen durch Nierenszintigraphie-Scans und nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 ml/min/1,73 m^2

12. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

    • Hämoglobinkonzentration ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dl)
    • Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen ≥1,5 × 103/mm^3
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1000 Zellen/µL (≥1000 Zellen/mm^3)
    • Thrombozytenzahl >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Angemessene Leberfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

    • Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
    • Gesamtbilirubin ≤3 × ULN
    • Serumalbumin ≥3,0 g/dl
14. Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert durch das international normalisierte Verhältnis oder die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie und PT oder aPTT liegt innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien

15. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP):

    • Negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    • Vereinbarung zur Anwendung von Barriere-Verhütungsmitteln und einer zweiten Form hochwirksamer Empfängnisverhütung (Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) 2020) während der Studienbehandlung und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung

16. Sexuell aktive männliche Probanden müssen beim Geschlechtsverkehr während der Studienmedikation und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen

    • Männliche Probanden, deren Sexualpartner WOCBP sind, müssen außerdem zustimmen, während der Studienmedikation und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine zweite Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung (CTFG 2020) anzuwenden
    • Auch Männer, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, müssen beim Geschlechtsverkehr, auch mit einem männlichen Partner, ein Kondom verwenden

Ausschlusskriterien:

1. Massive Knochenmarkinfiltration beim 68Ga-DOTATATE-PET/CT-Ausgangsscan
2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen 225Ac, 68Ga, Octreotat oder einen der sonstigen Bestandteile von DOTATATE-Bildgebungsmitteln

3. Verwendung von Antikrebsmitteln innerhalb der folgenden Zeiträume vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   • Chemotherapie: innerhalb von <6 Wochen
   • Niedermolekulare Inhibitoren: innerhalb von <4 Wochen
   • Biologische Arbeitsstoffe: innerhalb von <7 Tagen oder <5 Halbwertszeiten
4. Vorherige externe Strahlentherapie bei mehr als 25 % des Knochenmarks
5. Vorherige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
6. Sie haben in den letzten 3 Jahren eine Vorgeschichte von primärem Malignom außer (1) MM; (2) ausreichend behandeltes Carcinoma in situ oder Nicht-Melanom-Karzinom der Haut; (3) jede andere kurativ behandelte bösartige Erkrankung, bei der während der Teilnahme an der Studie voraussichtlich keine Behandlung wegen eines erneuten Auftretens erforderlich ist, oder (4) eine unbehandelte Krebserkrankung unter aktiver Überwachung, die sich nach Einschätzung des Arztes möglicherweise nicht auf den Überlebensstatus des Probanden für ≥3 Jahre auswirkt/ Stellungnahme
7. Alle Toxizitäten aus früheren Behandlungen, die sich zu Studienbeginn nicht auf den CTCAE-Grad ≤ 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie

8. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als:

   • Herzinsuffizienz der Klasse ≥II der New York Heart Association (NYHA).
   • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom oder Koronarangioplastie/Stenting/Bypass innerhalb der letzten 6 Monate
   • QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia > 470 ms, nachgewiesen durch den Durchschnittswert von 3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen
9. Resistente Hypertonie, definiert als anhaltender unkontrollierter Blutdruck > 140/90 mmHg (diastolisch/systolisch) bei optimaler Dosierung von mindestens 3 blutdrucksenkenden Medikamenten, von denen 1 ein Diuretikum ist
10. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch Hämoglobin A1C >8 %
11. Unmöglichkeit, die Verabreichung von Kortikoiden auf einem therapeutischen Niveau (Gesamtdosis von 160 mg Dexamethason oder Äquivalent) zwei Wochen vor der Dosierung des Studienmedikaments abzubrechen
12. Schwangerschaft oder Stillzeit
13. Alle bekannten oder zugrunde liegenden medizinischen, psychiatrischen Erkrankungen/Zustände und/oder sozialen Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden