Studie fáze I k posouzení snášenlivosti 225Ac-DOTATATE u pacientů s refrakterním a recidivujícím mnohočetným myelomem exprimujícím somatostatinové receptory (AcTRESS)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi a získaný před jakýmkoli postupem studie
2. Věk minimálně 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
3. Potvrzená diagnóza mnohočetného myelomu podle kritérií Salmon a Durie
4. podstoupili alespoň 3 předchozí linie myelomové terapie včetně imunomodulačního léku, inhibitoru proteazomu a protilátky proti CD38
5. Museli postoupit na poslední linii terapie myelomu

6. Biologicky aktivní (recidivující nebo refrakterní) a měřitelné onemocnění definované alespoň jedním z následujících:

   • Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl elektroforézou sérového proteinu (SPEP) nebo, u imunoglobulinového (Ig) A myelomu, kvantitativním IgA
   • M-protein v moči nejméně 200 mg/24 hodin elektroforézou proteinu v moči
   • Sérový volný lehký řetězec (FLC) ≥ 100 mg/l za předpokladu, že poměr FLC je abnormální
   • Pokud se SPEP považuje za nespolehlivý pro rutinní měření M-proteinu (například pro IgA nebo IgD MM), pak jsou přijatelné kvantitativní hladiny Ig pomocí nefelometrie nebo turbidimetrie
7. Odhadovaná délka života nad 6 měsíců
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
9. Vzorek aspirace kostní dřeně a biopsie je k dispozici do 30 dnů před zařazením do studie (volitelné podle předmětné smlouvy)

10. Základní PET/CT zobrazovací skeny definované:

    • 68Ga-DOTATATE PET/CT-pozitivní zobrazení s cílovými lézemi, definované jako jednoznačné vychytávání tumorem vyšší než maximální standardizovaná hodnota vychytávání pozadí femorální kostní dřeně
    • Všechny 18F-FDG PET/CT-avidní léze musí být SSTR-pozitivní, jak je definováno výše
11. Přiměřená funkce ledvin měřená scintigrafií ledvin a doložená clearance kreatininu (CrCl) ≥60 ml/min/1,73 m^2

12. Adekvátní hematologická funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky:

    • Koncentrace hemoglobinu ≥5,0 mmol/l (≥8,0 g/dl)
    • Celkový počet bílých krvinek ≥1,5 × 103/mm^3
    • Absolutní počet neutrofilů ≥1000 buněk/µl (≥1000 buněk/mm^3)
    • Počet krevních destiček >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Přiměřená funkce jater definovaná následujícími laboratorními výsledky:

    • Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN) (nebo ≤ 5 × ULN v případě přítomnosti jaterních metastáz)
    • Celkový bilirubin ≤3 × ULN
    • Sérový albumin ≥3,0 g/dl
14. Adekvátní koagulační funkce definovaná mezinárodním normalizovaným poměrem nebo protrombinovým časem (PT) a aktivovaným parciálním tromboplastinovým časem (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a PT nebo aPTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

15. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP):

    • Negativní těhotenský test v séru během 48 hodin před první dávkou studijní léčby
    • Souhlas s používáním bariérové ​​antikoncepce a druhé formy vysoce účinné antikoncepce (Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) 2020) během studijní léčby a po dobu 7 měsíců po jejich poslední dávce studijní léčby

16. Sexuálně aktivní muži musí používat kondom během pohlavního styku během léčby ve studii a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studovaného léku a během tohoto období by neměli zplodit dítě

    • Muži studie, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, musí také souhlasit s používáním druhé formy vysoce účinné antikoncepce (CTFG 2020) během studijní léčby a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce
    • Muži po vasektomii jsou také povinni používat kondom během pohlavního styku, a to i s mužským partnerem

Kritéria vyloučení:

1. Masivní infiltrace kostní dřeně na základním 68Ga-DOTATATE PET/CT skenu
2. Anamnéza přecitlivělosti nebo alergie na 225Ac, 68Ga, oktreotát nebo na kteroukoli pomocnou látku zobrazovacích látek DOTATATE

3. Užívání protirakovinných látek v následujících intervalech před první dávkou studovaného léku:

   • Chemoterapie: do < 6 týdnů
   • Inhibitory s malou molekulou: do < 4 týdnů
   • Biologické látky: do < 7 dnů nebo < 5 poločasů
4. Předchozí zevní radioterapie na více než 25 % kostní dřeně
5. Předchozí účast v jakékoli intervenční klinické studii během 30 dnů před první dávkou studovaného léku
6. mít v anamnéze primární malignitu během posledních 3 let jinou než (1) MM; (2) adekvátně léčený karcinom kůže in situ nebo nemelanomový karcinom kůže; (3) jakákoli jiná kurativní malignita, u které se neočekává, že bude vyžadovat léčbu pro recidivu během účasti ve studii, nebo (4) neléčená rakovina při aktivním sledování, která nemusí ovlivnit stav přežití subjektu po dobu ≥ 3 let na základě posouzení lékařem/ prohlášení
7. Jakákoli toxicita z předchozí léčby, která se na začátku nezhoršila na stupeň CTCAE ≤1, s výjimkou alopecie

8. Významné kardiovaskulární onemocnění, definované jako:

   • Srdeční selhání třídy ≥II podle New York Heart Association (NYHA).
   • Známá ejekční frakce levé komory <50 %
   • Anamnéza infarktu myokardu, akutního koronárního syndromu nebo koronární angioplastiky/stentingu/bypassu během posledních 6 měsíců
   • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce >470 ms, demonstrováno průměrnou hodnotou 3 po sobě jdoucích elektrokardiogramů
9. Rezistentní hypertenze, definovaná jako přetrvávající nekontrolovaný krevní tlak >140/90 mmHg (diastolický/systolický) při optimálních dávkách alespoň 3 antihypertenzních léků, z nichž 1 je diuretikum
10. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný hemoglobinem A1C > 8 %
11. Nemožnost přerušit podávání kortikoidů na terapeutické úrovni (celková dávka 160 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu) dva týdny před dávkováním studovaného léku
12. Těhotenství nebo kojení
13. Jakékoli známé nebo základní zdravotní, psychiatrické onemocnění/stav a/nebo sociální situace, které by podle názoru zkoušejícího omezovaly soulad s požadavky studie