En fas I-studie för att bedöma tolerabiliteten av 225Ac-DOTATATE hos patienter med refraktära och återfallande multipelt myelom som uttrycker somatostatinreceptorer (AcTRESS)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke i enlighet med institutionella riktlinjer och inhämtat före varje studieförfarande
2. Ålder minst 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
3. Bekräftad diagnos av multipelt myelom enligt Lax och Durie-kriterierna
4. Har fått minst 3 tidigare linjer av myelombehandling inklusive ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti-CD38-antikropp
5. Måste ha utvecklats på sin sista rad av myelomterapi

6. Biologiskt aktiv (relapserande eller refraktär) och mätbar sjukdom enligt definitionen av minst ett av följande:

   • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL genom serumproteinelektrofores (SPEP) eller, för immunglobulin (Ig) A-myelom, genom kvantitativ IgA
   • Urin M-protein på minst 200 mg/24 timmar genom urinproteinelektrofores
   • Serumfri lätt kedja (FLC) ≥ 100 mg/L, förutsatt att FLC-förhållandet är onormalt
   • Om SPEP anses vara opålitligt för rutinmätning av M-protein (exempelvis för IgA eller IgD MM), är kvantitativa Ig-nivåer genom nefelometri eller turbidimetri acceptabla
7. Beräknad livslängd över 6 månader
8. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus ≤ 1
9. Benmärgsaspiration och biopsiprov tillgängligt inom 30 dagar före studieregistrering (valfritt enligt ämnesavtalet)

10. Baslinje PET/CT-avbildningsskanningar definierade av:

    • 68Ga-DOTATATE PET/CT-positiv avbildning med målskador, definierade som otvetydigt tumörupptag högre än det maximala standardiserade upptagsvärdet för lårbensbenmärgsbakgrunden
    • Alla 18F-FDG PET/CT-avida lesioner måste vara SSTR-positiva, enligt definitionen ovan
11. Tillräcklig njurfunktion mätt med njurscintigrafi och bevisad genom kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min/1,73m^2

12. Adekvat hematologisk funktion definierad av följande laboratorieresultat:

    • Hemoglobinkoncentration ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL)
    • Totalt antal vita blodkroppar ≥1,5 × 103/mm^3
    • Absolut antal neutrofiler ≥1000 celler/µL (≥1000 celler/mm^3)
    • Trombocytantal >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Adekvat leverfunktion definierad av följande laboratorieresultat:

    • Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas ≤2,5 × övre normalgräns (ULN) (eller ≤5 × ULN om levermetastaser förekommer)
    • Totalt bilirubin ≤3 × ULN
    • Serumalbumin ≥3,0 g/dL
14. Adekvat koagulationsfunktion, definierad av internationellt normaliserat förhållande eller protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, såvida inte patienten får antikoagulantbehandling och PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

15. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP):

    • Negativt serumgraviditetstest inom 48 timmar före den första dosen av studiebehandlingen
    • Avtal om att använda barriärpreventivmedel och en andra form av mycket effektiv preventivmetod (Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) 2020) under studiebehandling och i 7 månader efter sin sista dos av studiebehandling

16. Sexuellt aktiva manliga försökspersoner måste använda kondom under samlag medan de får studiebehandling och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och bör inte avla barn under denna period

    • Manliga försökspersoner vars sexuella partner är WOCBP måste också gå med på att använda en andra form av mycket effektiv preventivmedel (CTFG 2020) medan de får studiebehandling och i minst 4 månader efter sin sista dos
    • Vasektomiserade män måste också använda kondom under samlag, inklusive med en manlig partner

Exklusions kriterier:

1. Massiv benmärgsinfiltration på baslinjen 68Ga-DOTATATE PET/CT-skanning
2. Historik med överkänslighet eller allergi mot 225Ac, 68Ga, oktreotat eller något av hjälpämnena i DOTATATE bildbehandlingsmedel

3. Användning av anticancermedel inom följande intervall före den första dosen av studieläkemedlet:

   • Kemoterapi: inom <6 veckor
   • Småmolekylära hämmare: inom <4 veckor
   • Biologiska agens: inom <7 dagar eller <5 halveringstider
4. Tidigare extern strålbehandling på mer än 25 % av benmärgen
5. Tidigare deltagande i någon interventionell klinisk studie inom 30 dagar före första dosen av studieläkemedlet
6. Har en historia av primär malignitet under de senaste 3 åren förutom (1) MM; (2) adekvat behandlat carcinom in situ eller icke-melanom carcinom i huden; (3) någon annan kurativt behandlad malignitet som inte förväntas kräva behandling för återfall under deltagande i studien, eller (4) en obehandlad cancer under aktiv övervakning som kanske inte påverkar patientens överlevnadsstatus i ≥3 år baserat på läkarens bedömning/ påstående
7. Eventuella toxiciteter från tidigare behandlingar som inte har återhämtat sig till CTCAE Grade ≤1 vid baslinjen, förutom alopeci

8. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, definierad som:

   • New York Heart Association (NYHA) Klass ≥II hjärtsvikt
   • Känd vänster ventrikulär ejektionsfraktion <50 %
   • Anamnes på hjärtinfarkt, akut kranskärlssyndrom eller koronar angioplastik/stenting/bypass inom de senaste 6 månaderna
   • QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel >470 ms, demonstrerat av medelvärdet av 3 på varandra följande elektrokardiogram
9. Resistent hypertoni, definierad som ihållande okontrollerat blodtryck >140/90 mmHg (diastoliskt/systoliskt) vid optimala doser av minst 3 blodtryckssänkande läkemedel där 1 är ett diuretikum
10. Okontrollerad diabetes mellitus definierad av hemoglobin A1C >8 %
11. Omöjlighet att avbryta administrering av kortikoider på en terapeutisk nivå (total dos på 160 mg dexametason eller motsvarande) två veckor före dosering av studieläkemedlet
12. Graviditet eller amning
13. Alla kända eller underliggande medicinska, psykiatriska sjukdomar/tillstånd och/eller sociala situationer som, enligt utredarens uppfattning, skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven