Uno studio di fase I per valutare la tollerabilità di 225Ac-DOTATATE in pazienti con mieloma multiplo refrattario e recidivante che esprimono recettori della somatostatina (AcTRESS)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e ottenuto prima di qualsiasi procedura di studio
2. Età di almeno 18 anni al momento della firma del consenso informato
3. Diagnosi confermata di mieloma multiplo secondo i criteri Salmon e Durie
4. Hanno ricevuto almeno 3 linee precedenti di terapia per il mieloma incluso un farmaco immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38
5. Devono aver fatto progressi nell'ultima linea di terapia per il mieloma

6. Malattia biologicamente attiva (recidivante o refrattaria) e misurabile come definita da almeno uno dei seguenti:

   • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP) o, per il mieloma con immunoglobuline (Ig) A, mediante IgA quantitativa
   • Proteina M urinaria di almeno 200 mg/24 ore mediante elettroforesi delle proteine ​​urinarie
   • Catene leggere libere nel siero (FLC) ≥ 100 mg/l, a condizione che il rapporto FLC sia anormale
   • Se si ritiene che la SPEP sia inaffidabile per la misurazione di routine della proteina M (ad esempio, per IgA o IgD MM), allora i livelli quantitativi di Ig mediante nefelometria o turbidimetria sono accettabili
7. Aspettativa di vita stimata superiore a 6 mesi
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1
9. Campione di aspirazione e biopsia del midollo osseo disponibile entro 30 giorni prima dell'iscrizione allo studio (facoltativo in base all'accordo in oggetto)

10. Scansioni di imaging PET/CT di base definite da:

    • Imaging PET/CT positivo al 68Ga-DOTATATE con lesioni target, definite come assorbimento tumorale inequivocabile superiore al valore massimo di assorbimento standardizzato del fondo del midollo osseo femorale
    • Tutte le lesioni PET/CT avide con 18F-FDG devono essere SSTR-positive, come definito sopra
11. Funzionalità renale adeguata misurata mediante scintigrafia renale ed evidenziata dalla clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2

12. Funzione ematologica adeguata definita dai seguenti risultati di laboratorio:

    • Concentrazione di emoglobina ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL)
    • Conta totale dei globuli bianchi ≥1,5 × 103/mm^3
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000 cellule/μL (≥1000 cellule/mm^3)
    • Conta piastrinica >100 × 10^9/L (100 × 10^3/mm^3)

13. Funzionalità epatica adeguata definita dai seguenti risultati di laboratorio:

    • Aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN) (o ≤5 × ULN se presenza di metastasi epatiche)
    • Bilirubina totale ≤3 × ULN
    • Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
14. Adeguata funzione di coagulazione, definita dal rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante e il PT o l'aPTT rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

15. Per le donne in età fertile (WOCBP):

    • Test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore prima della prima dose del trattamento in studio
    • Accordo per l'uso di contraccettivi di barriera e di una seconda forma di contraccezione altamente efficace (Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) 2020) durante il trattamento in studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

16. I soggetti maschi sessualmente attivi devono utilizzare il preservativo durante i rapporti durante il trattamento in studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e non devono generare figli durante questo periodo

    • I soggetti maschi dello studio i cui partner sessuali sono WOCBP devono anche accettare di utilizzare una seconda forma di contraccezione altamente efficace (CTFG 2020) durante il trattamento in studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose
    • Gli uomini vasectomizzati sono inoltre tenuti a utilizzare il preservativo durante i rapporti, anche con un partner maschile

Criteri di esclusione:

1. Massiccia infiltrazione del midollo osseo sulla scansione PET/CT 68Ga-DOTATATE al basale
2. Storia di ipersensibilità o allergia a 225Ac, 68Ga, octreotato o ad uno qualsiasi degli eccipienti degli agenti di imaging DOTATATE

3. Uso di agenti antitumorali entro i seguenti intervalli prima della prima dose del farmaco in studio:

   • Chemioterapia: entro <6 settimane
   • Inibitori di piccole molecole: entro <4 settimane
   • Agenti biologici: entro <7 giorni o <5 emivite
4. Precedente radioterapia a fasci esterni su più del 25% del midollo osseo
5. Partecipazione precedente a qualsiasi studio clinico interventistico entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
6. Avere una storia di tumore maligno primario negli ultimi 3 anni diverso da (1) MM; (2) carcinoma in situ o carcinoma non melanoma della pelle adeguatamente trattato; (3) qualsiasi altra neoplasia maligna trattata in modo curativo che non si prevede richieda un trattamento per la recidiva durante la partecipazione allo studio, o (4) un cancro non trattato in sorveglianza attiva che potrebbe non influenzare lo stato di sopravvivenza del soggetto per ≥ 3 anni in base alla valutazione clinica/ dichiarazione
7. Qualsiasi tossicità derivante da trattamenti precedenti che non sia stata recuperata al grado CTCAE ≤1 al basale, ad eccezione dell'alopecia

8. Malattia cardiovascolare significativa, definita come:

   • Insufficienza cardiaca di classe ≥ II della New York Heart Association (NYHA).
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <50%
   • Storia di infarto miocardico, sindrome coronarica acuta o angioplastica coronarica/stenting/bypass negli ultimi 6 mesi
   • Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia >470 ms, dimostrato dal valore medio di 3 elettrocardiogrammi consecutivi
9. Ipertensione resistente, definita come pressione sanguigna persistente e non controllata >140/90 mmHg (diastolica/sistolica) durante il trattamento con dosi ottimali di almeno 3 farmaci antipertensivi di cui 1 diuretico
10. Diabete mellito non controllato definito da emoglobina A1C >8%
11. Impossibilità di interrompere la somministrazione di corticoidi a livello terapeutico (dose totale di 160 mg di desametasone o equivalente) due settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
12. Gravidanza o allattamento
13. Qualsiasi malattia/condizione medica, psichiatrica nota o sottostante e/o situazione sociale che, a giudizio dello sperimentatore, limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio