Une étude de phase I évaluant l'association de cladribine, de cytarabine à faible dose et de sorafénib en alternance avec la décitabine dans les leucémies aiguës pédiatriques récidivantes et réfractaires

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 1 an à 21 ans
2. Statut de performance ECOG ≥ 2.

3. En rechute21/réfractaire : patients atteints de leucémie aiguë AML22 ou à phénotype mixte (MPAL) / leucémie aiguë de lignée ambiguë (ALAL) avec.

   1. ≥1 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse :
   2. Tel que détecté par un test MRD ≥ 25 % ou un MRD ≥ 5 % avec 1 test de diagnostic sensible supplémentaire démontrant 0,1 % de blastes (NGS-MRD (clonoSeq23) ou FISH ou cytogénétique ou RT-PCR d'un marqueur spécifique leucémique ou d'une morphologie M2/M3) ; ou MRD est ≥ 1 % avec 2 tests de diagnostic sensibles supplémentaires démontrant ≥ 1 % d'explosions.

   je. Si le MRD est ≥ 1 % mais sans les tests de confirmation requis, une rechute peut toujours être définie si une évaluation médullaire consécutive séparée de ≥ 1 semaine le démontre. ≥ 1 % en utilisant 2 tests de diagnostic sensibles.

   ii. Si le test MRD n'est pas disponible, alors une seule moelle est suffisante pour définir une rechute si morphologie M3 ou morphologie M2 avec 1 test de diagnostic sensible supplémentaire démontrant ≥1% de blastes (FISH ou cytogénétique ou RT-PCR du marqueur spécifique leucémique) ou morphologie M1 avec 2 tests de diagnostic sensibles supplémentaires démontrant. ≥1 % d’explosions sont présentes.

   iii. Si la morphologie est M2 sans tests de confirmation, alors une rechute peut quand même être définie si une évaluation médullaire consécutive séparée de ≥ 1 semaine démontre une morphologie M2.

   c. Définitions de la moelle : moelle M2 ≥ 5 à <25 % d'explosions ; Moelle M3 ≥ 25 % d'explosions

4. WBC doit être inférieur à 25 000/ƒÊL au moment de l'inscription. Les patients peuvent recevoir une cytoréduction avant l'inscription.
5. La fraction d'éjection de base doit être > 40 %.
6. Fonction hépatique adéquate (bilirubine directe < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si l'augmentation est due à la maladie de Gilbert ou à une atteinte leucémique, et AST et/ou ALT < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas d'atteinte leucémique, auquel cas bilirubine directe ou AST et/ou ALT < 5x ULN seront considérés comme éligibles).
7. Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min), sauf en cas de lien avec une maladie. (Justification aux pages 7-8)
8. En l'absence de maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le moment de l'initiation sera d'au moins 14 jours pour les agents cytotoxiques ou non cytotoxiques (agents d'immunothérapie), ou un intervalle de 5 demi-vies du traitement antérieur. L'hydroxyurée et/ou la cytarabine orales (jusqu'à 2 g/m2) pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide sont autorisées avant le début du traitement à l'étude, si nécessaire, pour un bénéfice clinique et après discussion avec le chercheur principal. Un traitement concomitant pour la prophylaxie du système nerveux central (SNC) ou la poursuite du traitement pour une maladie contrôlée du SNC sont autorisés.
9. Sauf chirurgicalement ou biologiquement stérile : les femmes en âge de procréer doivent accepter des méthodes de contraception adéquates pendant l'étude et au moins 3 mois pour les hommes et 6 mois pour les femmes, après le dernier traitement.

Critère d'exclusion:

1. Participants pesant moins de 10 kg.
2. Participants présentant un problème de santé concomitant non contrôlé, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui pourrait exposer le participant à un risque inacceptable de traitement à l'étude.
3. L'utilisation d'autres agents chimiothérapeutiques ou agents anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes (1) chimiothérapie intrathécale à usage prophylactique ou pour la leucémie contrôlée du SNC. (2) utilisation de l'hydroxyurée chez les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide ou pour le contrôle des numérations au cours du syndrome de différenciation. (3) utilisation de stéroïdes pour le traitement du syndrome de différenciation.
4. Participants souffrant de troubles gastro-intestinaux ou métaboliques graves pouvant interférer avec l'absorption des médicaments oraux de l'étude.
5. Participants présentant une tumeur maligne active concomitante sous traitement.
6. Infection active connue par l’hépatite B (VHB) ou l’hépatite C (VHC) ou infection connue par le VIH.
7. Les participantes enceintes ou qui allaitent.
8. Les participants ont une infection active non contrôlée.
9. Antécédents ou toute condition concomitante, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt des participants.