Studie fáze I zkoumající kombinaci kladribinu, nízké dávky cytarabinu a sorafenibu střídající se s decitabinem u dětských recidivujících a refrakterních akutních leukémií

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 1 rok až 21 let
2. Stav výkonu ECOG ≥ 2.

3. Relaps21/refrakterní: pacienti s akutní leukémií AML22 nebo smíšeným fenotypem (MPAL) /Akutní leukémie nejednoznačné linie (ALAL) s.

   1. ≥1 % leukemických blastů v kostní dřeni:
   2. Jak bylo zjištěno testováním MRD ≥ 25 % nebo MRD je ≥ 5 % s 1 dalším citlivým diagnostickým testem prokazujícím 0,1 % blastů (NGS-MRD (klonoSeq23) nebo FISH nebo cytogenetika nebo RT-PCR specifického leukemického markeru nebo morfologie M2/M3) ; nebo MRD je ≥ 1 % s 2 dalšími citlivými diagnostickými testy prokazujícími ≥ 1 % blastů.

   i. Pokud je MRD ≥ 1 %, ale bez požadovaných potvrzujících testů, pak lze recidivu stále definovat, pokud se prokáže po sobě jdoucí vyšetření kostní dřeně oddělené ≥ 1 týdnem. ≥ 1 % pomocí 2 citlivých diagnostických testů.

   ii. Není-li vyšetření MRD k dispozici, pak k definici relapsu stačí jedna kostní dřeň, pokud morfologie M3 nebo morfologie M2 s 1 dalším citlivým diagnostickým testem prokazujícím ≥1 % blastů (FISH nebo cytogenetika nebo RT-PCR specifického leukemického markeru) nebo morfologie M1 se 2 další citlivé diagnostické testy prokazující. Je přítomno ≥1 % blastů.

   iii. Pokud je morfologie M2 bez potvrzujících testů, pak lze recidivu stále definovat, pokud následné vyšetření kostní dřeně oddělené ≥ 1 týdnem prokáže morfologii M2.

   C. Definice kostní dřeně: M2 kostní dřeň ≥ 5 až <25 % blastů; M3 dřeň ≥ 25 % výbuchů

4. WBC musí být v době registrace nižší než 25 000/ƒÊL. Pacienti mohou před zařazením podstoupit cytoredukci.
5. Základní ejekční frakce musí být > 40 %.
6. Přiměřená jaterní funkce (přímý bilirubin < 1,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud není zvýšení způsobeno Gilbertovou chorobou nebo leukemickým postižením, a AST a/nebo ALT < 5násobek ULN, pokud se neuvažuje kvůli leukemickému postižení, v takovém případě přímý bilirubin nebo AST a/nebo ALT < 5x ULN budou považovány za způsobilé).
7. Přiměřená funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min), pokud to nesouvisí s onemocněním. (Zdůvodnění na straně 7–8)
8. V nepřítomnosti rychle proliferativního onemocnění bude interval od předchozí léčby do doby zahájení alespoň 14 dnů pro cytotoxické nebo necytotoxické (imunoterapeutické činidlo(a) nebo interval 5 poločasů předchozí léčby). Perorální podání hydroxymočoviny a/nebo cytarabinu (až 2 g/m2) u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie, podle potřeby, pro klinický přínos a po diskusi s PI. Je povolena současná terapie pro profylaxi centrálního nervového systému (CNS) nebo pokračování v terapii kontrolovaného onemocnění CNS.
9. Pokud nejsou chirurgicky nebo biologicky sterilní: Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s adekvátními metodami antikoncepce během studie a alespoň 3 měsíce u mužů a 6 měsíců u žen po poslední léčbě.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, kteří váží méně než 10 kg.
2. Účastníci s jakýmkoli souběžným nekontrolovaným zdravotním stavem, laboratorní abnormalitou nebo psychiatrickým onemocněním, které by účastníka mohlo vystavit nepřijatelnému riziku studijní léčby.
3. Použití jiných chemoterapeutických látek nebo antileukemických látek není během studie povoleno s následujícími výjimkami (1) intratekální chemoterapie pro profylaktické použití nebo pro kontrolovanou leukémii CNS. (2) použití hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním nebo pro kontrolu počtu během diferenciačního syndromu. (3) použití steroidů k ​​léčbě syndromu diferenciace.
4. Účastníci s jakýmkoli závažným gastrointestinálním nebo metabolickým stavem, který by mohl interferovat s vstřebáváním perorálně podávaných studijních léků.
5. Účastníci se souběžným léčeným aktivním maligním onemocněním.
6. Známá aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV) nebo známá infekce HIV.
7. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
8. Účastníci mají aktivní nekontrolovanou infekci.
9. Anamnéza nebo jakýkoli souběžný stav, terapie nebo laboratorní abnormalita, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníků.