Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Kombination von Cladribin, niedrig dosiertem Cytarabin und Sorafenib im Wechsel mit Decitabin bei rezidivierten und refraktären akuten Leukämien bei Kindern

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 1 Jahr bis 21 Jahre
2. ECOG-Leistungsstatus von ≥ 2.

3. Rezidiviert21/refraktär: Patienten mit AML22 oder akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL)/akute Leukämie mehrdeutiger Abstammung (ALAL) mit.

   1. ≥1 % leukämische Blasten im Knochenmark:
   2. Wie durch MRD-Tests nachgewiesen ≥ 25 % oder MRD ≥ 5 % mit 1 zusätzlichen empfindlichen diagnostischen Test, der 0,1 % Blasten nachweist (NGS-MRD (clonoSeq23) oder FISH oder Zytogenetik oder RT-PCR eines leukämischen spezifischen Markers oder M2/M3-Morphologie) ; oder MRD ist ≥ 1 % mit 2 zusätzlichen empfindlichen diagnostischen Tests, die ≥ 1 % Blasten nachweisen.

   ich. Wenn die MRD ≥ 1 % beträgt, jedoch keine erforderlichen Bestätigungstests vorliegen, kann dennoch ein Rückfall definiert werden, wenn eine aufeinanderfolgende Knochenmarksuntersuchung mit einem Abstand von ≥ 1 Woche dies nachweist. ≥ 1 % bei Verwendung von 2 empfindlichen Diagnosetests.

   ii. Wenn kein MRD-Test verfügbar ist, reicht ein einziges Mark aus, um einen Rückfall zu definieren, wenn M3-Morphologie oder M2-Morphologie mit 1 zusätzlichen empfindlichen diagnostischen Test, der ≥1 % Blasten nachweist (FISH oder Zytogenetik oder RT-PCR eines leukämischen spezifischen Markers) oder M1-Morphologie mit 2 zusätzliche empfindliche diagnostische Tests zeigen. ≥1 % Blasten sind vorhanden.

   iii. Wenn die Morphologie M2 ist und keine Bestätigungstests vorliegen, kann dennoch ein Rückfall definiert werden, wenn eine aufeinanderfolgende Knochenmarksuntersuchung mit einem Abstand von ≥ 1 Woche eine M2-Morphologie zeigt.

   C. Markdefinitionen: M2-Mark ≥ 5 bis <25 % Blasten; M3-Mark ≥ 25 % Blasten

4. Der WBC-Wert muss zum Zeitpunkt der Einschreibung unter 25.000/µL liegen. Patienten können vor der Aufnahme eine Zytoreduktion erhalten.
5. Die Basisauswurffraktion muss > 40 % betragen.
6. Angemessene Leberfunktion (direktes Bilirubin < 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf die Gilbert-Krankheit oder eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 5x ULN, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen, in diesem Fall direktes Bilirubin oder AST und/oder ALT < 5x ULN gelten als förderfähig).
7. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min), sofern sie nicht mit einer Krankheit zusammenhängt. (Begründung auf Seite 7-8)
8. Liegt keine schnell proliferierende Erkrankung vor, beträgt der Zeitraum von der vorherigen Behandlung bis zum Zeitpunkt des Beginns mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht zytotoxische Immuntherapeutika bzw. einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie. Oraler Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (bis zu 2 g/m2) für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie nach Bedarf, zum klinischen Nutzen und nach Rücksprache mit dem Studienleiter zulässig. Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder die Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig.
9. Sofern nicht chirurgisch oder biologisch unfruchtbar: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und mindestens 3 Monate bei Männern und 6 Monate bei Frauen nach der letzten Behandlung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die weniger als 10 kg wiegen.
2. Teilnehmer mit einer gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrischer Erkrankung, die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko einer Studienbehandlung aussetzen könnte.
3. Die Verwendung anderer Chemotherapeutika oder Antileukämika ist während der Studie mit den folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale Chemotherapie zur prophylaktischen Anwendung oder bei kontrollierter ZNS-Leukämie. (2) Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung oder zur Kontrolle der Anzahl während des Differenzierungssyndroms. (3) Verwendung von Steroiden zur Behandlung des Differenzierungssyndroms.
4. Teilnehmer mit einer schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
5. Teilnehmer mit einer gleichzeitig aktiven bösartigen Erkrankung in Behandlung.
6. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion oder bekannte HIV-Infektion.
7. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
8. Der Teilnehmer hat eine aktive unkontrollierte Infektion.
9. Vorgeschichte oder eine gleichzeitige Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse der Teilnehmer ist.