Chimio-immunothérapie combinée à l'hyperthermie et à la radiothérapie spatialement fractionnée dans le cancer avancé des voies biliaires

Critères d'intégration :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé, qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole
2. Fourniture d'un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude
3. Âge ≥ 21 ans au moment du dépistage
4. Carcinome avancé ou métastatique des voies biliaires, confirmé histologiquement et non résécable, y compris le cholangiocarcinome intra-hépatique ou extrahépatique et le carcinome de la vésicule biliaire
5. Aucun traitement systémique antérieur pour le BTC localement avancé, métastatique ou récurrent (un traitement adjuvant préalable par capécitabine est autorisé tant que le dernier traitement a eu lieu ≥ 1 mois avant l'inscription)
6. Un statut de performance ECOG de 0-2 au moment de l'inscription
7. Au moins 1 lésion qualifiée de lésion cible RECIST version 1.1 dans l'abdomen ou le bassin qui se prête à la SFRT sur une tomodensitométrie ou une IRM avec contraste amélioré
8. Aucune exposition préalable à la gemcitabine ou à une chimiothérapie à base de platine
9. Aucune exposition préalable à des anticorps anti-PD1 ou anti-PDL1

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    • NAN ≥ 1,5 x 109/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubine sérique ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 3 x LSN
    • Clairance de la créatinine mesurée > 50 ml/min ou clairance de la créatinine calculée > 50 ml/min telle que déterminée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel)
11. Espérance de vie d'au moins 12 semaines au moment du dépistage
12. Poids corporel > 30 kg
13. Les participants doivent fournir une biopsie tumorale réalisée dans les 3 ans précédant le dépistage
14. Signes vitaux de base : fréquence cardiaque ≤ 90 bpm, tension artérielle systolique de 140 à 100 mmHg et diastolique de 90 à 60 mmHg

Critères d'exclusion :

1. Carcinome ampullaire
2. Histoire de la transplantation allogénique d'organes
3. Antécédents de radiothérapie sur le site de traitement proposé

4. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou déjà documentés, avec les exceptions suivantes :

   • Participants atteints de vitiligo ou d'alopécie
   • Participants souffrant d'hypothyroïdie stables sous traitement hormonal substitutif
   • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
   • Les participants sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
   • Participants atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
5. Antécédents connus ou signes de pneumopathie active non infectieuse
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque incontrôlée, une maladie pulmonaire interstitielle active, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des événements indésirables ou compromettre la capacité du participant à donner son consentement éclairé écrit
7. Participants ayant subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral documenté dans les 6 mois précédant l'inscription

8. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception de :

   • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose du produit expérimental et présentant un faible risque potentiel de récidive
   • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
   • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
9. Antécédents de carcinose leptoméningée
10. Infection active, y compris la tuberculose, l'hépatite B ou l'hépatite C. Les participants ayant une infection passée ou résolue par l'hépatite B ou les participants positifs aux anticorps de l'hépatite C avec un ARN du virus de l'hépatite C négatif sur la réaction en chaîne par polymérase sont éligibles pour s'inscrire. Les participants séropositifs ayant une charge virale indétectable et un nombre de cellules CD4 ≥ 200 cellules/mm3 sont éligibles pour s'inscrire.

11. Toute toxicité non résolue selon le grade CTCAE version 5.0 ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.

    • Les participants atteints d'une neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.
    • Les participants présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.
12. Métastases cérébrales non traitées ou compression de la moelle épinière. Les participants suspectés de métastases cérébrales lors du dépistage doivent passer une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, chacune de préférence avec un contraste IV du cerveau avant d'entrer dans l'étude.
13. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude

14. Toute chimiothérapie, produit expérimental, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer

    • L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer est acceptable.

15. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription
16. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inscription.
17. Thérapie locorégionale antérieure avec radioembolisation

18. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab, avec les exceptions suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou injection locale de stéroïdes
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité
19. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 3 derniers mois
20. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
21. Les participantes enceintes ou qui allaitent ou les participants masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de gemcitabine/cisplatine ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab.
22. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable qu'il se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude
23. Les participants prenant des médicaments anti-arythmiques, à moins qu'ils ne soient jugés aptes à l'HT par un cardiologue consultant et qu'il n'y ait pas de risque accru pour le patient lié à l'HT en raison de l'arythmie, de l'avis du médecin traitant.
24. BPCO sévère avec VEMS < 50 % de la valeur attendue
25. Participants dont la dimension pelvienne/abdominale droite à gauche est > 49 cm
26. Participants porteurs d'implants métalliques incorporés tels que des stents métalliques, des stimulateurs cardiaques ou défibrillateurs, et des tiges et plaques orthopédiques de dimensions > 1000/fréquence (MHz) aa. Les participants qui suivent un traitement qui, en vertu d'une action pharmacologique directe ou d'une interaction thermique, pourrait influencer les effets attendus de l'HT ou masquer ses effets secondaires.