Chemoimmuntherapie kombiniert mit Hyperthermie und räumlich fraktionierter Strahlentherapie bei fortgeschrittenem Gallengangskrebs

Einschlusskriterien:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, einschließlich der Einhaltung der im Formular für die Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen
2. Bereitstellung eines unterzeichneten und datierten schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen
3. Alter ≥ 21 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings
4. Histologisch bestätigtes, nicht resezierbares fortgeschrittenes oder metastasiertes Karzinom der Gallenwege, einschließlich intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom
5. Keine vorherige systemische Therapie bei lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem BTC (vorherige adjuvante Capecitabin-Therapie ist zulässig, solange die letzte Behandlung ≥ 1 Monat vor der Einschreibung erfolgte)
6. Ein ECOG-Leistungsstatus von 0-2 bei der Einschreibung
7. Mindestens 1 Läsion, die als RECIST-Zielläsion Version 1.1 im Bauch oder Becken gilt und für eine SFRT im kontrastmittelverstärkten CT oder MRT geeignet ist
8. Keine vorherige Exposition gegenüber Gemcitabin oder einer platinbasierten Chemotherapie
9. Keine vorherige Exposition gegenüber Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörpern

10. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • ANC ≥ 1,5 x 109/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
    • Serumbilirubin ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤ 3 x ULN
    • Gemessene Kreatinin-Clearance > 50 ml/min oder berechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min gemäß Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)
11. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen zum Zeitpunkt des Screenings
12. Körpergewicht >30 kg
13. Die Teilnehmer müssen eine Tumorbiopsie vorlegen, die innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening entnommen wurde
14. Ausgangswerte: Herzfrequenz ≤ 90 Schläge pro Minute, systolischer Blutdruck 140–100 mmHg und diastolischer Blutdruck 90–60 mmHg

Ausschlusskriterien:

1. Ampulläres Karzinom
2. Geschichte der allogenen Organtransplantation
3. Vorgeschichte der Strahlung an der geplanten Behandlungsstelle

4. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen mit folgenden Ausnahmen:

   • Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
   • Teilnehmer mit einer Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist
   • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
   • Teilnehmer ohne eine aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   • Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
5. Bekannte Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, aktive interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
7. Teilnehmer mit dokumentiertem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Unfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung

8. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis des Prüfpräparats behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
9. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
10. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose, Hepatitis B oder Hepatitis C. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen Hepatitis-B-Infektion oder Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper mit negativer Hepatitis-C-Virus-RNA in der Polymerasekettenreaktion sind. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit HIV mit nicht nachweisbarer Viruslast und einer CD4-Zellzahl ≥200 Zellen/mm3

11. Jede ungelöste Toxizität gemäß CTCAE Version 5.0 Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.

    • Teilnehmer mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt beurteilt
    • Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
12. Unbehandelte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Teilnehmer mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten sich vor Studienbeginn einer MRT- (bevorzugt) oder CT-Untersuchung unterziehen, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns
13. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments

14. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung

    • Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen ist akzeptabel

15. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung
16. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
17. Vorherige lokoregionäre Therapie mit Radioembolisation

18. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis mit folgenden Ausnahmen:

    • Intranasale, inhalative oder topische Steroide oder lokale Steroidinjektion
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen
19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat, das in den letzten 3 Monaten verabreicht wurde
20. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine klinische Beobachtungsstudie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
21. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis Gemcitabin/Cisplatin oder 90 Tage nach der letzten Dosis Durvalumab nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
22. Beurteilung des Prüfers, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass er die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält
23. Teilnehmer, die antiarrhythmische Medikamente einnehmen, es sei denn, sie werden von einem beratenden Kardiologen als geeignet für eine HT eingestuft und es besteht nach Ansicht des behandelnden Arztes kein erhöhtes Risiko für den Patienten durch eine HT aufgrund der Arrhythmie
24. Schwere COPD mit FEV1 < 50 % des erwarteten Werts
25. Teilnehmer, deren Becken-/Bauchmaß von rechts nach links > 49 cm beträgt
26. Teilnehmer mit integrierten metallischen Implantaten wie metallischen Stents, Herzschrittmachern oder Defibrillatoren sowie orthopädischen Stäben und Platten mit Abmessungen > 1000/Frequenz (MHz) aa. Teilnehmer, die sich einer Therapie unterziehen, die aufgrund direkter pharmakologischer Wirkung oder Wärmeinteraktion die beabsichtigten Wirkungen der HT beeinflussen oder deren Nebenwirkungen verschleiern könnte