Химиоиммунотерапия в сочетании с гипертермией и пространственно-фракционной лучевой терапией при распространенном раке желчных путей

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, что включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе.
2. Предоставление подписанной и датированной письменной МКФ перед любыми обязательными процедурами, специфичными для исследования, отбором проб и анализом.
3. Возраст ≥ 21 года на момент скрининга
4. Гистологически подтвержденный неоперабельный распространенный или метастатический рак желчных путей, включая внутрипеченочный или внепеченочный холангиокарциному и рак желчного пузыря.
5. Никакой предшествующей системной терапии местно-распространенного, метастатического или рецидивирующего BTC (предварительная адъювантная терапия капецитабином разрешена, если последнее лечение было ≥ 1 месяца до включения в исследование)
6. Статус эффективности ECOG 0-2 на момент зачисления.
7. По крайней мере 1 поражение, которое квалифицируется как целевое поражение RECIST версии 1.1 в брюшной полости или тазу, поддающееся SFRT на КТ или МРТ с контрастированием.
8. Отсутствие предшествующего воздействия гемцитабина или химиотерапии на основе платины.
9. Отсутствие предварительного контакта с антителами анти-PD1 или анти-PDL1.

10. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • АНК ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
    • Сывороточный билирубин ≤ 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
    • Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 3 x ВГН
    • Измеренный клиренс креатинина > 50 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по определению Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела)
11. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель на момент скрининга
12. Масса тела >30 кг
13. Участники должны предоставить биопсию опухоли, взятую в течение 3 лет до скрининга.
14. Исходные показатели жизнедеятельности: частота сердечных сокращений ≤ 90 ударов в минуту, систолическое артериальное давление 140–100 мм рт. ст. и диастолическое 90–60 мм рт. ст.

Критерии исключения:

1. Ампулярный рак
2. История аллогенной трансплантации органов
3. Предыдущая история облучения предполагаемого места лечения

4. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания, за следующими исключениями:

   • Участники с витилиго или алопецией
   • Участники с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии
   • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   • Участники без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   • Участники с целиакией, контролируемой только диетой
5. Известный анамнез или признаки активного неинфекционного пневмонита
6. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, активное интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения нежелательных явлений или поставить под угрозу способность участника дать письменное информированное согласие
7. Участники с документально подтвержденным инфарктом миокарда или нарушением мозгового кровообращения в течение 6 месяцев до включения в исследование.

8. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 года до первой дозы исследуемого продукта и с низким потенциальным риском рецидива
   • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
   • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания
9. История лептоменингеального карциноматоза
10. Активная инфекция, включая туберкулез, гепатит B или гепатит C. Участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией гепатита B или участники с положительным результатом на антитела к гепатиту C с отрицательной РНК вируса гепатита C по результатам полимеразной цепной реакции. Право на участие имеют участники с ВИЧ, неопределяемой вирусной нагрузкой и количеством клеток CD4 ≥200 клеток/мм3.

11. Любая неразрешенная токсичность по CTCAE версии 5.0 степени ≥2 от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

    • Участники с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
    • Участники с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
12. Нелеченные метастазы в головной мозг или компрессия спинного мозга. Участники с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга, до включения в исследование.
13. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

14. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый препарат, биологическая или гормональная терапия для лечения рака.

    • Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком.

15. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в программу.
16. Крупная хирургическая процедура в течение 28 дней до включения в исследование.
17. Предшествующая локорегионарная терапия с радиоэмболизацией.

18. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба, за следующими исключениями:

    • Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды или местные инъекции стероидов.
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
    • Стероиды как премедикация при реакциях гиперчувствительности
19. Участие в другом клиническом исследовании с применением исследуемого препарата в течение последних 3 месяцев.
20. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
21. Женщины-участницы, беременные или кормящие грудью, или участники мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 180 дней после последней дозы гемцитабина/цисплатина или 90 дней после последней дозы дурвалумаба.
22. Решение исследователя о том, что участнику не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что он будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
23. Участники, принимающие антиаритмические препараты, за исключением случаев, когда консультирующий кардиолог считает их пригодными для проведения ГТ и нет повышенного риска для пациента от ГТ из-за аритмии, по мнению лечащего врача.
24. Тяжелая ХОБЛ с ОФВ1 < 50% от ожидаемого
25. Участники, у которых размер таза/брюшка справа налево > 49 см.
26. Участники со встроенными металлическими имплантатами, такими как металлические стенты, кардиостимуляторы или дефибрилляторы, а также ортопедические стержни и пластины с размерами > 1000/частота (МГц) а.к. Участники, проходящие любую терапию, которая благодаря прямому фармакологическому действию или тепловому взаимодействию может влиять на предполагаемые эффекты ГТ или маскировать ее побочные эффекты.