Quimioimunoterapia combinada com hipertermia e radioterapia espacialmente fracionada em câncer avançado do trato biliar

Critérios de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo
2. Fornecimento de um TCLE por escrito, assinado e datado, antes de quaisquer procedimentos, amostragens e análises obrigatórias específicas do estudo
3. Idade ≥ 21 anos no momento da triagem
4. Carcinoma avançado ou metastático do trato biliar, irressecável, confirmado histologicamente, incluindo colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático e carcinoma da vesícula biliar
5. Nenhuma terapia sistêmica anterior para BTC localmente avançado, metastático ou recorrente (a terapia adjuvante anterior com capecitabina é permitida, desde que o último tratamento tenha sido ≥ 1 mês antes da inscrição)
6. Um status de desempenho ECOG de 0-2 na inscrição
7. Pelo menos 1 lesão que se qualifica como lesão-alvo RECIST versão 1.1 no abdômen ou na pelve que é passível de SFRT em TC ou ressonância magnética com contraste
8. Nenhuma exposição prévia à gencitabina ou quimioterapia à base de platina
9. Nenhuma exposição anterior a anticorpos anti-PD1 ou anti-PDL1

10. Função adequada de órgãos e medula conforme definido abaixo:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • ANC ≥ 1,5 x 109/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina sérica ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
    • Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 3 x LSN
    • Depuração de creatinina medida > 50 mL/min ou depuração de creatinina calculada > 50 mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando peso corporal real)
11. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas no momento da triagem
12. Peso corporal >30 kg
13. Os participantes devem fornecer uma biópsia do tumor realizada nos 3 anos anteriores à triagem
14. Sinais vitais basais: frequência cardíaca ≤ 90bpm, pressão arterial sistólica de 140-100mmHg e diastólica de 90-60mmHg

Critérios de exclusão:

1. Carcinoma ampular
2. História de transplante de órgãos alogênicos
3. História prévia de radiação no local de tratamento proposto

4. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas, com as seguintes exceções:

   • Participantes com vitiligo ou alopecia
   • Participantes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal
   • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   • Participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   • Participantes com doença celíaca controlada apenas com dieta
5. História conhecida ou evidência de pneumonite ativa não infecciosa
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada, doença pulmonar intersticial ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em eventos adversos ou comprometer a capacidade do participante de dar consentimento informado por escrito
7. Participantes com infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral documentado nos 6 meses anteriores à inscrição

8. História de outra malignidade primária, exceto:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥2 anos antes da primeira dose do produto sob investigação e de baixo risco potencial de recorrência
   • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
9. História de carcinomatose leptomeníngea
10. Infecção ativa, incluindo tuberculose, hepatite B ou hepatite C. Participantes com infecção de hepatite B passada ou resolvida ou participantes positivos para anticorpos da hepatite C com RNA do vírus da hepatite C negativo na reação em cadeia da polimerase são elegíveis para se inscrever. Participantes com HIV com carga viral indetectável e contagem de células CD4 ≥200 células/mm3 são elegíveis para se inscrever

11. Qualquer toxicidade não resolvida de acordo com CTCAE versão 5.0 grau ≥2 de uma terapia anticâncer anterior, exceto para alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

    • Os participantes com neuropatia grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo
    • Os participantes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
12. Metástases cerebrais não tratadas ou compressão da medula espinhal. Os participantes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste intravenoso do cérebro antes da entrada no estudo
13. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo

14. Qualquer quimioterapia concomitante, produto experimental, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer

    • O uso simultâneo de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer é aceitável

15. Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à inscrição
16. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes da inscrição.
17. Terapia locorregional prévia com radioembolização

18. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumabe, com as seguintes exceções:

    • Esteroides intranasais, inalados ou tópicos ou injeção local de esteroides
    • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade
19. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental administrado nos últimos 3 meses
20. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista
21. Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou participantes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a usar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 180 dias após a última dose de gencitabina/cisplatina ou 90 dias após a última dose de durvalumab
22. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo
23. Participantes em uso de medicação antiarrítmica, a menos que sejam considerados aptos para TC por um cardiologista consultor e não haja risco aumentado de TC para o paciente devido à arritmia na opinião do médico assistente
24. DPOC grave com VEF1 < 50% do esperado
25. Participantes cuja dimensão pélvica/abdominal da direita para a esquerda é > 49 cm
26. Participantes com implantes metálicos incorporados, como stents metálicos, marca-passos ou desfibriladores, e hastes e placas ortopédicas de dimensões > 1000/frequência (MHz) aa. Participantes que estejam sob qualquer terapia que, em virtude da ação farmacológica direta ou interação térmica, possa influenciar os efeitos pretendidos da TH ou mascarar seus efeitos colaterais