Quimioinmunoterapia combinada con hipertermia y radioterapia fraccionada espacialmente en el cáncer de vías biliares avanzado

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Entrega de un ICF escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
3. Edad ≥ 21 años en el momento del cribado
4. Carcinoma avanzado o metastásico irresecable, confirmado histológicamente del tracto biliar, incluido colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático y carcinoma de vesícula biliar.
5. Sin terapia sistémica previa para BTC localmente avanzado, metastásico o recurrente (se permite la terapia adyuvante previa con capecitabina siempre que el último tratamiento haya sido ≥ 1 mes antes de la inscripción)
6. Un estado funcional ECOG de 0-2 en el momento de la inscripción
7. Al menos 1 lesión que califique como lesión diana RECIST versión 1.1 en el abdomen o la pelvis que sea susceptible de SFRT en TC o resonancia magnética con contraste
8. Sin exposición previa a gemcitabina o quimioterapia basada en platino.
9. Sin exposición previa a anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1

10. Función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • RAN ≥ 1,5 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
    • Bilirrubina sérica ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN)
    • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 3 x LSN
    • Aclaramiento de creatinina medido > 50 ml/min o aclaramiento de creatinina calculado > 50 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real)
11. Esperanza de vida de al menos 12 semanas en el momento de la evaluación.
12. Peso corporal >30 kg
13. Los participantes deben proporcionar una biopsia del tumor realizada dentro de los 3 años anteriores a la evaluación.
14. Signos vitales basales: frecuencia cardíaca ≤ 90 lpm, presión arterial sistólica de 140-100 mmHg y diastólica de 90-60 mmHg

Criterios de exclusión:

1. Carcinoma ampular
2. Historia del alotrasplante de órganos
3. Historia previa de radiación al sitio de tratamiento propuesto.

4. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados con las siguientes excepciones:

   • Participantes con vitíligo o alopecia.
   • Participantes con hipotiroidismo estables con reemplazo hormonal
   • Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
   • Se pueden incluir participantes sin una enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   • Participantes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta
5. Historia conocida o evidencia de neumonitis activa no infecciosa
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometer la capacidad del participante para dar su consentimiento informado por escrito
7. Participantes con infarto de miocardio o accidente cerebrovascular documentado dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción

8. Historia de otra neoplasia maligna primaria, excepto:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis del producto en investigación y de bajo riesgo potencial de recurrencia
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
   • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
9. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
10. Infección activa que incluye tuberculosis, hepatitis B o hepatitis C. Los participantes con una infección por hepatitis B pasada o resuelta o los participantes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C con ARN del virus de la hepatitis C negativo en la reacción en cadena de la polimerasa son elegibles para inscribirse. Los participantes con VIH con carga viral indetectable y recuento de células CD4 ≥200 células/mm3 son elegibles para inscribirse

11. Cualquier toxicidad no resuelta según CTCAE versión 5.0 grado ≥2 de una terapia anticancerígena previa, excepto alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

    • Los participantes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
    • Los participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se vea exacerbada por el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
12. Metástasis cerebrales no tratadas o compresión de la médula espinal. Los participantes con sospecha de metástasis cerebrales en el momento de la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, cada una preferiblemente con contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio.
13. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o cualquiera de los excipientes del medicamento del estudio.

14. Cualquier quimioterapia, producto en investigación, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer.

    • Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer.

15. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
16. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
17. Terapia locorregional previa con radioembolización.

18. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab con las siguientes excepciones:

    • Esteroides intranasales, inhalados o tópicos o inyección local de esteroides
    • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad.
19. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 3 meses.
20. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
21. Participantes femeninas que están embarazadas o amamantando o participantes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de gemcitabina/cisplatino o 90 días después de la última dosis de durvalumab.
22. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
23. Participantes que toman medicación antiarrítmica a menos que un cardiólogo consultor los considere aptos para la TH y no exista un mayor riesgo para el paciente debido a la TH debido a la arritmia en opinión del médico tratante.
24. EPOC grave con FEV1 < 50% del esperado
25. Participantes cuya dimensión pélvica/abdominal de derecha a izquierda sea > 49 cm
26. Participantes con implantes metálicos incorporados como stents metálicos, marcapasos o desfibriladores, y varillas y placas ortopédicas de dimensiones > 1000/frecuencia (MHz) aa. Participantes que estén bajo cualquier terapia que, en virtud de la acción farmacológica directa o la interacción con el calor, pueda influir en los efectos previstos de la TH o enmascarar sus efectos secundarios.