Chemioimmunoterapia combinata con ipertermia e radioterapia spazialmente frazionata nel cancro avanzato delle vie biliari

Criteri di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo
2. Fornitura di un ICF scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi obbligatori specifici dello studio
3. Età ≥ 21 anni al momento dello screening
4. Carcinoma avanzato o metastatico delle vie biliari, non resecabile, confermato istologicamente, compresi colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico e carcinoma della colecisti
5. Nessuna precedente terapia sistemica per BTC localmente avanzato, metastatico o ricorrente (una precedente terapia adiuvante con capecitabina è consentita a condizione che l'ultimo trattamento sia stato ≥ 1 mese prima dell'arruolamento)
6. Un performance status ECOG pari a 0-2 al momento dell'iscrizione
7. Almeno 1 lesione che si qualifica come lesione target RECIST versione 1.1 nell'addome o nella pelvi suscettibile di SFRT su TC o RM con mezzo di contrasto
8. Nessuna precedente esposizione a gemcitabina o chemioterapia a base di platino
9. Nessuna precedente esposizione ad anticorpi anti-PD1 o anti-PDL1

10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita di seguito:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • ANC ≥ 1,5 x 109/l
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
    • Bilirubina sierica ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
    • Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 3 x ULN
    • Clearance della creatinina misurata > 50 ml/min o clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min come determinato mediante Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)
11. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane al momento dello screening
12. Peso corporeo >30 kg
13. I partecipanti devono fornire una biopsia tumorale eseguita entro 3 anni prima dello screening
14. Valori vitali di base: frequenza cardiaca ≤ 90 bpm, pressione arteriosa sistolica di 140-100 mmHg e diastolica di 90-60 mmHg

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma ampollare
2. Storia del trapianto d'organo allogenico
3. Storia precedente di radiazioni al sito di trattamento proposto

4. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati con le seguenti eccezioni:

   • Partecipanti con vitiligine o alopecia
   • Partecipanti con ipotiroidismo stabile con la terapia ormonale sostitutiva
   • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede una terapia sistemica
   • I partecipanti senza una malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   • Partecipanti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
5. Anamnesi nota o evidenza di polmonite attiva non infettiva
6. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del partecipante di fornire il consenso informato scritto
7. Partecipanti con infarto miocardico documentato o incidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima dell'arruolamento

8. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di:

   • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 2 anni prima della prima dose del prodotto sperimentale e con basso rischio potenziale di recidiva
   • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
9. Storia di carcinomatosi leptomeningea
10. Infezione attiva inclusa tubercolosi, epatite B o epatite C. I partecipanti con un'infezione da epatite B pregressa o risolta o i partecipanti positivi per l'anticorpo dell'epatite C con RNA del virus dell'epatite C negativo alla reazione a catena della polimerasi sono idonei a iscriversi. I partecipanti con HIV con carica virale non rilevabile e conta di cellule CD4 ≥ 200 cellule/mm3 possono essere arruolati

11. Qualsiasi tossicità irrisolta secondo CTCAE versione 5.0 di grado ≥ 2 derivante da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

    • I partecipanti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio
    • I partecipanti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
12. Metastasi cerebrali non trattate o compressione del midollo spinale. I partecipanti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibile) o a una TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio
13. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio

14. Qualsiasi chemioterapia concomitante, prodotto sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro

    • L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro è accettabile

15. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento
16. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
17. Pregressa terapia locoregionale con radioembolizzazione

18. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab con le seguenti eccezioni:

    • Steroidi intranasali, per inalazione o topici o iniezione locale di steroidi
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità
19. Partecipazione ad un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 3 mesi
20. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
21. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o partecipanti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di gemcitabina/cisplatino o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab
22. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
23. Partecipanti che assumono farmaci antiaritmici a meno che non siano ritenuti idonei all'HT da un cardiologo consulente e non vi sia un aumento del rischio per il paziente derivante dall'HT a causa dell'aritmia secondo il medico curante
24. BPCO grave con FEV1 < 50% del previsto
25. Partecipanti la cui dimensione pelvica/addominale da destra a sinistra è > 49 cm
26. Partecipanti con impianti metallici incorporati come stent metallici, pacemaker o defibrillatori e aste e piastre ortopediche di dimensioni > 1000/frequenza (MHz) aa. Partecipanti che sono sottoposti a qualsiasi terapia che, in virtù dell'azione farmacologica diretta o dell'interazione termica, potrebbe influenzare gli effetti previsti dell'HT o mascherarne gli effetti collaterali