Essai clinique d'opportunité chirurgicale sur le troriluzole dans le glioblastome de type sauvage IDH récurrent

Critères d'intégration :

• Âge ≥18 ans
• Glioblastome de type sauvage IDH confirmé histopathologiquement, grade 4 de l'OMS et variantes, y compris le gliosarcome, selon les critères de l'OMS 2021 (38).
• Traitement préalable par radiothérapie avec ou sans chimiothérapie.
• Maladie récurrente ou évolutive avec pas plus de 2 rechutes antérieures.
• Maladie mesurable confirmée selon RANO 2.0 pour GBM.
• La tumeur est documentée comme étant de type sauvage IDH1/2 par séquençage direct de l'ADN, à condition qu'elle soit réalisée dans un laboratoire certifié CLIA/CAP.
• Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral archivé fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou de 20 lames FFPE non colorées (5 μm d'épaisseur) provenant de toute intervention chirurgicale antérieure pour les tests de mutation et le séquençage supplémentaire.
• Statut de performance Karnofsky ≥ 60.
• Candidat à la résection chirurgicale.
• Tissu tumoral s'étendant à la matière grise corticale d'après l'IRM.
• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation des risques cliniques de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou supérieure.

• Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toute femme assignée à la naissance physiologiquement capable de devenir enceinte, doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 1 mois après l'arrêt de l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme :

  • Abstinence véritable : lorsqu'elle correspond au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation : Ovariectomie chirurgicale bilatérale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes il y a au moins six semaines. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi des niveaux d'hormones.
  • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce participant.

  • Une méthode barrière définie comme un préservatif ou une coiffe occlusive (diaphragme ou coiffe cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide ainsi qu'une deuxième méthode contraceptive comme décrit ci-dessous :

    • Mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU)
    • Contraceptifs hormonaux appropriés (y compris tout agent contraceptif enregistré et commercialisé contenant un œstrogène et/ou un agent progestatif - y compris les contraceptifs oraux, sous-cutanés, intra-utérins)
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement. Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. (La fourniture des consentements dans autant de langues que possible est encouragée)

Critères d'exclusion :

• Valeurs de laboratoire lors de la visite de dépistage :

  • Nombre d'ANC < 1 500/mm3 ; le soutien du facteur de croissance dans les 7 jours pour le filgrastim ou d'autres biosimilaires à courte durée d'action ou dans les 21 jours pour le pegfilgrastim ou d'autres biosimilaires à longue action afin d'augmenter l'ANC n'est pas autorisé.
  • Plaquettes <100 000/mm3 ;
  • Hémoglobine < 9 g/dL ;
  • Bilirubine totale > 2 × la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si le sujet a des antécédents documentés du syndrome de Gilbert, auquel cas le sujet peut être inscrit si la bilirubine totale est inférieure à 5 mg/dL, en supposant que tous les autres critères sont remplis) ;
  • Aspartate aminotransférase (AST [SGOT]) > 1,5 x LSN ;
  • Alanine aminotransférase (ALT [SGPT]) > 1,5 x LSN ;
  • Créatinine sérique > 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée < 60 mL/min ; et
  • Test sérique β-hCG positif chez toute personne assignée à une femme à la naissance et en âge de procréer (défini comme ≤ 50 ans ou > 50 ans avec des antécédents d'aménorrhée pendant ≤ 12 mois avant l'entrée à l'étude).
• Présente une maladie leptoméningée diffuse ou une maladie extracrânienne.
• Traitement préalable au troriluzole ou au riluzole
• Depuis le début du traitement à l'étude, le traitement par témozolomide depuis moins de 23 jours, le traitement par CCNU ou BCNU depuis moins de 42 jours, le traitement par un traitement anti-VEGF tel que le bevacizumab depuis moins de 6 mois, ou le traitement par tout traitement systémique dirigé contre le cancer depuis moins de 4 semaines. ou 5 demi-vies, selon la valeur la plus courte. Aucune période de lavage n'est requise dans les champs de traitement des tumeurs (TTF).
• Utilisation de tout agent expérimental dans les 28 jours suivant le départ ou dans les 5 demi-vies suivant le début de l'étude, selon la période la plus courte.
• Radiothérapie dans les 12 semaines précédant l'enregistrement, sauf si un nouveau rehaussement se situe en dehors du champ de rayonnement (au-delà de la région à forte dose de la ligne isodense à 80 %) ou preuve d'une tumeur viable sur un échantillonnage histopathologique.
• Présence d'une allergie, d'une hypersensibilité ou d'une toxicité cliniquement significative d'un traitement antérieur, à l'exception de l'alopécie ou de la lymphopénie, qui ne s'est pas résolue à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base avant le traitement, tel que déterminé par le National Cancer Institute CTCAE v 5.0.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du médicament à l'étude.
• Infection bactérienne, virale ou fongique active ou cliniquement instable nécessitant un traitement systémique.
• Toute contre-indication à l'examen IRM.
• Nécessite des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes CYP1A2 ou des agents anti-glutamergiques (par exemple, le pérampanel) ou des médicaments hépatotoxiques qui peuvent augmenter le risque d'hépatotoxicité (par exemple, l'allopurinol, la méthyldopa, la sulfasalazine). Un lavage de 10 jours ou de 5 demi-vies, selon la période la plus courte, est nécessaire avant le début du traitement à l'étude. Les contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (inhibiteur modéré du CYP1A2) sont autorisés.
• Femelle enceinte ou allaitante.
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents connus d'hépatite B, de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par l'hépatite C nécessitant un traitement antiviral. REMARQUE : Le test du VIH n'est pas requis en l'absence de suspicion clinique.
• Toute condition médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou toute anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, peut interférer avec le processus de consentement éclairé et/ou avec le respect des exigences de l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'enquêteur, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude.
• Difficulté à avaler ou syndrome de malabsorption ; nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale (GI) chronique ou résection intestinale significative antérieure avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate du médicament à l'étude.