Ett kirurgiskt tillfälle av tillfälle klinisk prövning av troriluzol vid återkommande IDH vildtyp glioblastom

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥18 år
• Histopatologiskt bekräftat IDH-vildtyp glioblastom, WHO grad 4, och varianter inklusive gliosarkom enligt WHO 2021 kriterier (38).
• Tidigare behandling med strålbehandling med eller utan kemoterapi.
• Återkommande eller progressiv sjukdom med högst 2 tidigare skov.
• Bekräftad mätbar sjukdom per RANO 2.0 för GBM.
• Tumör dokumenteras som IDH1/2-vildtyp genom direkt DNA-sekvensering, förutsatt att den utförs i ett CLIA/CAP-certifierat laboratorium.
• Tillgänglighet av arkivformalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) tumörvävnadsblock eller 20 ofärgade FFPE-objektglas (5 μm tjocka) från alla tidigare operationer för mutationstestning och ytterligare sekvensering.
• Karnofskys prestandastatus på ≥ 60.
• Kandidat för kirurgisk resektion.
• Tumörvävnad som sträcker sig till kortikal grå substans baserat på MRT.
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierad som varje individ som tilldelas kvinna vid födseln som är fysiologiskt kapabel att bli gravid, måste använda högeffektiva preventivmedel under studiebehandlingen och i 1 månad efter att studien avslutats. Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

  • Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Sterilisering: Kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaro av spermier i ejakulatet). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för denna deltagare.

  • En barriärmetod definierad som kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium tillsammans med en andra preventivmetod enligt beskrivningen nedan:

    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    • Lämpliga hormonella preventivmedel (inklusive alla registrerade och marknadsförda preventivmedel som innehåller ett östrogen och/eller ett progestationellt medel - inklusive oralt, subkutant, intrauterint
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 3 månader efter den sista behandlingen. Manliga försökspersoner får inte donera sperma under 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. (Att ge samtycke på så många språk som möjligt uppmuntras)

Uteslutningskriterier:

• Laboratorievärden vid screeningbesöket:

  • ANC-antal < 1 500/mm3; tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar för filgrastim eller andra kortverkande biosimilarer eller 21 dagar för pegfilgrastim eller andra långverkande biosimilarer för att öka ANC är inte tillåtet.
  • Blodplättar <100 000/mm3;
  • Hemoglobin < 9 g/dL;
  • Totalt bilirubin > 2 × den övre normalgränsen (ULN) (såvida inte försökspersonen har dokumenterad historia av Gilberts syndrom, i vilket fall patienten kan inskrivas om total bilirubin är mindre än 5 mg/dL, förutsatt att alla andra kriterier är uppfyllda);
  • Aspartataminotransferas (ASAT [SGOT]) > 1,5 x ULN;
  • Alaninaminotransferas (ALT [SGPT]) > 1,5 x ULN;
  • Serumkreatinin > 1,5 mg/dL eller en beräknad kreatininclearance < 60 ml/min; och
  • Positivt serum-β-hCG-test på varje individ som tilldelats en kvinna vid födseln och är i fertil ålder (definierat som ≤ 50 år eller > 50 år med amenorré i anamnesen i ≤ 12 månader innan studiestart).
• Har förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller extrakraniell sjukdom.
• Tidigare behandling med troriluzol eller riluzol
• Från påbörjad studiebehandling, behandling med temozolomid mindre än 23 dagar, behandling med CCNU eller BCNU mindre än 42 dagar, behandling med anti-VEGF-terapi såsom bevacizumab mindre än 6 månader eller behandling med någon cancerriktad systemisk behandling mindre än 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast. Ingen uttvättningsperiod krävs från tumörbehandlingsfält (TTF).
• Användning av prövningsmedel inom 28 dagar efter baslinjen eller 5 halveringstider från studiestart, beroende på vilket som är kortast.
• Strålbehandling inom 12 veckor före registrering såvida inte ny förstärkning är utanför strålningsfältet (bortom högdosområdet på 80 % isodens linje) eller bevis på livskraftig tumör vid histopatologisk provtagning.
• Förekomst av en kliniskt signifikant allergi, överkänslighet eller toxicitet av tidigare behandling, med undantag för alopeci eller lymfopeni, som inte har lösts till ≤ Grad 1 eller före behandlingsbaslinje, enligt bestämningen av National Cancer Institute CTCAE v 5.0.
• Större operation inom 28 dagar före start av studieläkemedlet.
• Aktiv eller kliniskt instabil bakteriell, viral eller svampinfektion som kräver systemisk terapi.
• Eventuell kontraindikation för MRT-undersökning.
• Kräver mediciner som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av CYP1A2-enzymer eller anti-glutamerga medel (t.ex. perampanel) eller hepatotoxiska läkemedel som kan öka risken för levertoxicitet (t.ex. allopurinol, metyldopa, sulfasalazin). En tvättning på 10 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, krävs innan studiebehandlingen påbörjas. Orala preventivmedel som innehåller etinylestradiol (måttlig CYP1A2-hämmare) är tillåtna.
• Dräktig eller ammande hona.
• Historik av interstitiell lungsjukdom.
• Känd historia av hepatit B, humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit C-infektion som kräver behandling med antiviral terapi. OBS: HIV-testning krävs inte i avsaknad av klinisk misstanke.
• Alla allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, kan störa processen för informerat samtycke och/eller efterlevnaden av studiens krav, eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens uppfattning, skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie.
• Svårt att svälja eller malabsorptionssyndrom; refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal (GI) sjukdom eller tidigare betydande tarmresektion med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av studieläkemedlet.