Een chirurgische ‘window of opportunity’ klinische studie met troriluzol bij recidiverend IDH wildtype glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar
• Histopathologisch bevestigd IDH-wildtype glioblastoom, WHO graad 4, en varianten waaronder gliosarcoom volgens de criteria van de WHO 2021 (38).
• Voorafgaande behandeling met radiotherapie met of zonder chemotherapie.
• Recidiverende of progressieve ziekte met niet meer dan 2 eerdere recidieven.
• Bevestigde meetbare ziekte volgens RANO 2.0 voor GBM.
• Tumor wordt gedocumenteerd als wildtype IDH1/2 door directe DNA-sequencing, op voorwaarde dat deze wordt uitgevoerd in een CLIA/CAP-gecertificeerd laboratorium.
• Beschikbaarheid van in archiefformaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of 20 ongekleurde FFPE-glaasjes (5 μm dik) van een eerdere operatie voor mutatietests en aanvullende sequencing.
• Karnofsky-prestatiestatus van ≥ 60.
• Kandidaat voor chirurgische resectie.
• Tumorweefsel dat zich uitstrekt tot de corticale grijze stof op basis van MRI.
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze proef in aanmerking te komen, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP), gedefinieerd als elke individuele vrouw die bij de geboorte fysiologisch in staat is zwanger te worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 1 maand na stopzetting van de studie. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  • Ware onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Sterilisatie: Chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders minstens zes weken geleden. In het geval van alleen een ovariëctomie, alleen als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een vervolgbeoordeling van de hormoonspiegels.
  • Sterilisatie van mannelijke partners (met de juiste post-vasectomiedocumentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan de enige partner voor die deelnemer zijn.

  • Een barrièremethode gedefinieerd als condoom of occlusief kapje (pessarium of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil samen met een tweede anticonceptiemethode zoals hieronder beschreven:

    • Plaatsing van een spiraaltje (IUD) of spiraaltje (IUS)
    • Geschikte hormonale anticonceptiva (inclusief elk geregistreerd en op de markt gebracht anticonceptiemiddel dat een oestrogeen en/of een progestageen middel bevat – inclusief orale, subcutane, intra-uteriene
• Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot en met 3 maanden na de laatste dosis therapie. Mannelijke proefpersonen mogen gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling geen sperma doneren.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. (Het verstrekken van toestemmingen in zoveel mogelijk talen wordt aangemoedigd)

Uitsluitingscriteria:

• Laboratoriumwaarden tijdens het screeningsbezoek:

  • ANC-telling < 1.500/mm3; Ondersteuning van groeifactoren binnen 7 dagen voor filgrastim of andere kortwerkende biosimilars of 21 dagen voor pegfilgrastim of andere langwerkende biosimilars om het ANC te verhogen is niet toegestaan.
  • Bloedplaatjes <100.000/mm3;
  • Hemoglobine < 9 g/dl;
  • Totaal bilirubine > 2 × de bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de proefpersoon een geschiedenis van het Gilbert-syndroom heeft gedocumenteerd, in welk geval de proefpersoon kan worden opgenomen als het totale bilirubine minder is dan 5 mg/dl, ervan uitgaande dat aan alle andere criteria is voldaan);
  • Aspartaataminotransferase (ASAT [SGOT]) > 1,5 x ULN;
  • Alanineaminotransferase (ALT [SGPT]) > 1,5 x ULN;
  • Serumcreatinine > 1,5 mg/dl of een berekende creatinineklaring < 60 ml/min; En
  • Positieve serum β-hCG-test bij elke individuele toegewezen vrouw bij de geboorte en die zwanger kan worden (gedefinieerd als ≤ 50 jaar oud, of > 50 jaar oud met een voorgeschiedenis van amenorroe gedurende ≤ 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).
• Heeft de aanwezigheid van diffuse leptomeningeale ziekte of extracraniale ziekte.
• Voorafgaande behandeling met troriluzol of riluzol
• Vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling, behandeling met temozolomide minder dan 23 dagen, behandeling met CCNU of BCNU minder dan 42 dagen, behandeling met anti-VEGF-therapie zoals bevacizumab minder dan 6 maanden, of behandeling met een op kanker gerichte systemische therapie minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is. Er is geen wash-outperiode vereist voor tumorbehandelingsvelden (TTF).
• Gebruik van eventuele onderzoeksagentia binnen 28 dagen na aanvang van de studie of binnen 5 halfwaardetijden vanaf de start van het onderzoek, afhankelijk van welke van de twee korter is.
• Radiotherapie binnen 12 weken voorafgaand aan de registratie, tenzij een nieuwe verbetering buiten het stralingsveld valt (buiten het hogedosisgebied van 80% isodenselijn) of bewijs van een levensvatbare tumor bij histopathologische bemonstering.
• Aanwezigheid van een klinisch significante allergie, overgevoeligheid of toxiciteit van eerdere therapie, met uitzondering van alopecia of lymfopenie, die niet is verdwenen naar ≤ graad 1 of de uitgangswaarde vóór de behandeling, zoals bepaald door het National Cancer Institute CTCAE v 5.0.
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Actieve of klinisch instabiele bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische therapie vereist.
• Elke contra-indicatie voor MRI-onderzoek.
• Vereist medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van CYP1A2-enzymen of anti-glutamerge middelen (bijv. perampanel) of hepatotoxische geneesmiddelen die het risico op hepatotoxiciteit kunnen verhogen (bijv. allopurinol, methyldopa, sulfasalazine). Een wash-out van 10 dagen of 5 halfwaardetijden, welke korter is, is vereist voordat de onderzoeksbehandeling wordt gestart. Orale anticonceptiva die ethinylestradiol (matige CYP1A2-remmer) bevatten, zijn toegestaan.
• Zwangere of zogende vrouw.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte.
• Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis C-infectie waarvoor behandeling met antivirale therapie vereist is. OPMERKING: HIV-testen zijn niet vereist als er geen klinische verdenking is.
• Elke ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kan verhogen, kan het proces van geïnformeerde toestemming en/of de naleving van de vereisten van het onderzoek verstoren, of kan interfereren met de interpretatie van de onderzoeksresultaten en zouden, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Moeite met slikken of malabsorptiesyndroom; refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale (GI) ziekte of eerdere significante darmresectie met klinisch significante gevolgen die adequate absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zouden uitsluiten.