Uma janela cirúrgica de oportunidade de ensaio clínico de troriluzol em glioblastoma de tipo selvagem IDH recorrente

Critérios de inclusão:

• Idade ≥18 anos
• Glioblastoma de tipo selvagem IDH confirmado histopatologicamente, Grau 4 da OMS e variantes incluindo gliossarcoma de acordo com os critérios da OMS 2021 (38).
• Tratamento prévio com radioterapia com ou sem quimioterapia.
• Doença recorrente ou progressiva com não mais que 2 recidivas anteriores.
• Doença mensurável confirmada de acordo com RANO 2.0 para GBM.
• O tumor é documentado como tipo selvagem IDH1/2 por sequenciamento direto de DNA, desde que realizado em laboratório certificado CLIA/CAP.
• Disponibilidade de bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) de arquivo ou 20 lâminas FFPE não coradas (5 μm de espessura) de qualquer cirurgia anterior para teste de mutação e sequenciamento adicional.
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 60.
• Candidato à ressecção cirúrgica.
• Tecido tumoral estendendo-se à substância cinzenta cortical com base na ressonância magnética.
• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio.
• Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este ensaio, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como qualquer indivíduo designado como mulher ao nascer fisiologicamente capaz de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 1 mês após a descontinuação do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

  • Abstinência Verdadeira: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos, pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização: Ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia apenas, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização do parceiro masculino (com a documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de espermatozoides na ejaculação). Para as mulheres no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse participante.

  • Um método de barreira definido como preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida junto com um segundo método contraceptivo conforme descrito abaixo:

    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Contraceptivos hormonais apropriados (incluindo qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha estrogênio e/ou agente progestacional - incluindo oral, subcutâneo, intrauterino
• Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 3 meses após a última dose da terapia. Os indivíduos do sexo masculino não devem doar sêmen por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. (É incentivado o fornecimento de consentimentos no maior número de idiomas possível)

Critérios de exclusão:

• Valores laboratoriais na visita de triagem:

  • Contagem de CAN < 1.500/mm3; não é permitido suporte de fator de crescimento dentro de 7 dias para filgrastim ou outros biossimilares de ação curta ou 21 dias para pegfilgrastim ou outros biossimilares de ação prolongada para aumentar a CAN.
  • Plaquetas <100.000/mm3;
  • Hemoglobina < 9 g/dL;
  • Bilirrubina total > 2 × o limite superior do normal (ULN) (a menos que o sujeito tenha histórico documentado de Síndrome de Gilbert, caso em que o sujeito pode ser inscrito se a bilirrubina total for inferior a 5 mg/dL, assumindo que todos os outros critérios são atendidos);
  • Aspartato aminotransferase (AST [SGOT]) > 1,5 x LSN;
  • Alanina aminotransferase (ALT [SGPT]) > 1,5 x LSN;
  • Creatinina sérica > 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina calculada < 60 mL/min; e
  • Teste de β-hCG sérico positivo em qualquer indivíduo designado do sexo feminino ao nascer e com potencial para engravidar (definido como ≤ 50 anos de idade ou> 50 anos de idade com histórico de amenorreia por ≤12 meses antes da entrada no estudo).
• Tem presença de doença leptomeníngea difusa ou doença extracraniana.
• Tratamento prévio com troriluzol ou riluzol
• Desde o início do tratamento do estudo, tratamento com temozolomida por menos de 23 dias, tratamento com CCNU ou BCNU por menos de 42 dias, tratamento com terapia anti-VEGF, como bevacizumabe, por menos de 6 meses, ou tratamento com qualquer terapia sistêmica direcionada ao câncer por menos de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor. Nenhum período de eliminação é necessário nos campos de tratamento de tumores (TTF).
• Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias após o início do estudo ou 5 meias-vidas a partir do início do estudo, o que for mais curto.
• Radioterapia dentro de 12 semanas antes do registro, a menos que novo realce esteja fora do campo de radiação (além da região de alta dose da linha isodensa de 80%) ou evidência de tumor viável na amostragem histopatológica.
• Presença de alergia, hipersensibilidade ou toxicidade clinicamente significativa de terapia anterior, com exceção de alopecia ou linfopenia, que não foi resolvida para ≤ Grau 1 ou linha de base pré-tratamento, conforme determinado pelo National Cancer Institute CTCAE v 5.0.
• Cirurgia de grande porte 28 dias antes do início do medicamento do estudo.
• Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa ou clinicamente instável que requer terapia sistêmica.
• Qualquer contra-indicação para exame de ressonância magnética.
• Requer medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores das enzimas CYP1A2 ou agentes antiglutamérgicos (por exemplo, perampanel) ou medicamentos hepatotóxicos que podem aumentar o risco de hepatotoxicidade (por exemplo, alopurinol, metildopa, sulfassalazina). Uma eliminação de 10 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, é necessária antes do início do tratamento do estudo. Contraceptivos orais que contêm etinilestradiol (inibidor moderado do CYP1A2) são permitidos.
• Mulher grávida ou amamentando.
• História de doença pulmonar intersticial.
• História conhecida de hepatite B, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por hepatite C que requer tratamento com terapia antiviral. NOTA: O teste de HIV não é necessário na ausência de suspeita clínica.
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, pode interferir no processo de consentimento informado e/ou no cumprimento dos requisitos do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o sujeito impróprio para entrada neste estudo.
• Dificuldade em engolir ou síndrome de má absorção; náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal (GI) crônica ou ressecção intestinal significativa anterior com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada do medicamento em estudo.