Eine chirurgische klinische Studie mit Troriluzol bei rezidivierendem IDH-Wildtyp-Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Histopathologisch bestätigtes IDH-Wildtyp-Glioblastom, WHO-Grad 4, und Varianten einschließlich Gliosarkom gemäß WHO-Kriterien 2021 (38).
• Vorherige Behandlung mit Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie.
• Wiederkehrende oder fortschreitende Erkrankung mit nicht mehr als 2 vorherigen Rückfällen.
• Bestätigte messbare Krankheit gemäß RANO 2.0 für GBM.
• Der Tumor wird durch direkte DNA-Sequenzierung als IDH1/2-Wildtyp dokumentiert, sofern diese in einem CLIA/CAP-zertifizierten Labor durchgeführt wird.
• Verfügbarkeit eines archivierten, formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblocks oder von 20 ungefärbten FFPE-Objektträgern (5 μm dick) aus einer früheren Operation für Mutationstests und zusätzliche Sequenzierung.
• Karnofsky-Leistungsstatus von ≥ 60.
• Kandidat für eine chirurgische Resektion.
• Tumorgewebe, das sich laut MRT bis zur kortikalen grauen Substanz erstreckt.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Teilnehmer der Klasse 2B oder besser angehören.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als jede Person, der bei der Geburt eine physiologische Fähigkeit zur Schwangerschaft zugewiesen wurde, müssen während der Studienbehandlung und für einen Monat nach Studienabbruch eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Als hochwirksame Empfängnisverhütung gilt Folgendes:

  • Wahre Abstinenz: Wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation: Chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
  • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Teilnehmern an der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomie unterzogen wurde, der alleinige Partner dieses Teilnehmers sein.

  • Eine Barrieremethode, definiert als Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen zusammen mit einer zweiten Verhütungsmethode, wie unten beschrieben:

    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
    • Geeignete hormonelle Kontrazeptiva (einschließlich aller registrierten und vermarkteten Kontrazeptiva, die ein Östrogen und/oder ein Gestagen enthalten – einschließlich oraler, subkutaner und intrauteriner Anwendung).
• Männliche Probanden sollten der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 3 Monate nach der letzten Therapiedosis. Männliche Probanden dürfen 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keinen Samen spenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. (Die Bereitstellung von Einwilligungen in möglichst vielen Sprachen wird empfohlen.)

Ausschlusskriterien:

• Laborwerte beim Screening-Besuch:

  • ANC-Zahl < 1.500/mm3; Eine Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen für Filgrastim oder andere kurzwirksame Biosimilars oder 21 Tage für Pegfilgrastim oder andere langwirksame Biosimilars zur Erhöhung des ANC ist nicht zulässig.
  • Blutplättchen <100.000/mm3;
  • Hämoglobin < 9 g/dl;
  • Gesamtbilirubin > 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, der Proband hat in der Vorgeschichte ein Gilbert-Syndrom dokumentiert; in diesem Fall kann der Proband aufgenommen werden, wenn der Gesamtbilirubinwert unter 5 mg/dl liegt, vorausgesetzt, dass alle anderen Kriterien erfüllt sind);
  • Aspartataminotransferase (AST [SGOT]) > 1,5 x ULN;
  • Alaninaminotransferase (ALT [SGPT]) > 1,5 x ULN;
  • Serumkreatinin > 1,5 mg/dl oder eine berechnete Kreatinin-Clearance < 60 ml/min; Und
  • Positiver Serum-β-hCG-Test bei jeder Person, der bei der Geburt eine Frau zugewiesen wurde und die im gebärfähigen Alter ist (definiert als ≤ 50 Jahre alt oder > 50 Jahre alt mit einer Vorgeschichte von Amenorrhoe für ≤ 12 Monate vor Studienbeginn).
• Es liegt eine diffuse leptomeningeale Erkrankung oder eine extrakranielle Erkrankung vor.
• Vorherige Behandlung mit Troriluzol oder Riluzol
• Ab Beginn der Studienbehandlung: Behandlung mit Temozolomid weniger als 23 Tage, Behandlung mit CCNU oder BCNU weniger als 42 Tage, Behandlung mit Anti-VEGF-Therapie wie Bevacizumab weniger als 6 Monate oder Behandlung mit einer krebsgerichteten systemischen Therapie weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Bei Tumorbehandlungsfeldern (TTF) ist keine Auswaschphase erforderlich.
• Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen nach Studienbeginn oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Studienbeginn, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung, es sei denn, eine neue Verstärkung liegt außerhalb des Strahlenfeldes (jenseits des Hochdosisbereichs der 80 %-Isodens-Linie) oder es liegen bei der histopathologischen Probenahme Hinweise auf einen lebensfähigen Tumor vor.
• Vorliegen einer klinisch signifikanten Allergie, Überempfindlichkeit oder Toxizität einer vorherigen Therapie, mit Ausnahme von Alopezie oder Lymphopenie, die nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung abgeklungen ist, wie durch National Cancer Institute CTCAE v 5.0 bestimmt.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
• Aktive oder klinisch instabile bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Eventuelle Kontraindikationen für eine MRT-Untersuchung.
• Erfordert Medikamente, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP1A2-Enzymen oder antiglutamergen Wirkstoffen (z. B. Perampanel) sind, oder hepatotoxische Medikamente, die das Risiko einer Hepatotoxizität erhöhen können (z. B. Allopurinol, Methyldopa, Sulfasalazin). Vor Beginn der Studienbehandlung ist eine Auswaschphase von 10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten erforderlich, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Orale Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol (mäßiger CYP1A2-Inhibitor) enthalten, sind erlaubt.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B, dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer aktiven Hepatitis-C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert. HINWEIS: Wenn kein klinischer Verdacht besteht, ist ein HIV-Test nicht erforderlich.
• Jeder schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Zustand oder jede Laboranomalie, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen kann, kann den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung und/oder die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder möglicherweise beeinträchtigen die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Ansicht des Prüfers das Thema für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
• Schluckbeschwerden oder Malabsorptionssyndrom; refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung oder frühere erhebliche Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgen, die eine ausreichende Absorption des Studienmedikaments ausschließen würden.