Et kirurgisk mulighetsvindu klinisk utprøving av troriluzol ved tilbakevendende IDH villtype glioblastom

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥18 år
• Histopatologisk bekreftet IDH-villtype glioblastom, WHO grad 4, og varianter inkludert gliosarkom i henhold til WHO 2021 kriterier (38).
• Tidligere behandling med strålebehandling med eller uten kjemoterapi.
• Tilbakevendende eller progressiv sykdom med ikke mer enn 2 tidligere tilbakefall.
• Bekreftet målbar sykdom per RANO 2.0 for GBM.
• Tumor er dokumentert som IDH1/2 villtype ved direkte DNA-sekvensering, forutsatt at den utføres i et CLIA/CAP-sertifisert laboratorium.
• Tilgjengelighet av arkivformalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk eller 20 ufargede FFPE-objektglass (5 μm tykke) fra enhver tidligere operasjon for mutasjonstesting og ytterligere sekvensering.
• Karnofsky ytelsesstatus på ≥ 60.
• Kandidat for kirurgisk reseksjon.
• Tumorvev som strekker seg til kortikal grå substans basert på MR.
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.

• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som ethvert individ tildelt kvinne ved fødselen som er fysiologisk i stand til å bli gravid, må bruke svært effektiv prevensjon under studiebehandlingen og i 1 måned etter seponering av studien. Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

  • Ekte avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Sterilisering: Kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne deltakeren.

  • En barrieremetode definert som kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille sammen med en andre prevensjonsmetode som beskrevet nedenfor:

    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Passende hormonelle prevensjonsmidler (inkludert alle registrerte og markedsførte prevensjonsmidler som inneholder et østrogen og/eller et progestasjonelt middel - inkludert oral, subkutan, intrauterin
• Mannlige forsøkspersoner bør gå med på å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til og med 3 måneder etter den siste dosen av behandlingen. Mannlige forsøkspersoner må ikke donere sæd før 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. (Det oppfordres til å gi samtykke på så mange språk som mulig)

Ekskluderingskriterier:

• Laboratorieverdier ved screeningbesøket:

  • ANC-tall < 1500/mm3; vekstfaktorstøtte innen 7 dager for filgrastim eller andre korttidsvirkende biosimilarer eller 21 dager for pegfilgrastim eller andre langtidsvirkende biosimilarer for å øke ANC er ikke tillatt.
  • Blodplater <100 000/mm3;
  • Hemoglobin < 9 g/dL;
  • Totalt bilirubin > 2 × øvre normalgrense (ULN) (med mindre forsøkspersonen har dokumentert historie med Gilberts syndrom, i hvilket tilfelle forsøkspersonen kan bli registrert hvis total bilirubin er mindre enn 5 mg/dL, forutsatt at alle andre kriterier er oppfylt);
  • Aspartataminotransferase (ASAT [SGOT]) > 1,5 x ULN;
  • Alaninaminotransferase (ALT [SGPT]) > 1,5 x ULN;
  • Serumkreatinin > 1,5 mg/dL eller en beregnet kreatininclearance < 60 ml/min; og
  • Positiv serum β-hCG-test hos alle individer tildelt kvinne ved fødselen og er i fertil alder (definert som ≤ 50 år eller > 50 år med en historie med amenoré i ≤ 12 måneder før studiestart).
• Har tilstedeværelse av diffus leptomeningeal sykdom eller ekstrakraniell sykdom.
• Tidligere behandling med troriluzol eller riluzol
• Fra oppstart av studiebehandling, behandling med temozolomid mindre enn 23 dager, behandling med CCNU eller BCNU mindre enn 42 dager, behandling med anti-VEGF-behandling som bevacizumab mindre enn 6 måneder, eller behandling med en hvilken som helst kreftrettet systemisk behandling mindre enn 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest. Ingen utvaskingsperiode er nødvendig fra tumorbehandlingsfelt (TTF).
• Bruk av undersøkelsesmidler innen 28 dager etter baseline eller 5 halveringstider fra studiestart, avhengig av hva som er kortest.
• Strålebehandling innen 12 uker før registrering med mindre ny forsterkning er utenfor strålefeltet (utover høydoseområdet på 80 % isodense linje) eller bevis på levedyktig svulst ved histopatologisk prøvetaking.
• Tilstedeværelse av en klinisk signifikant allergi, overfølsomhet eller toksisitet ved tidligere behandling, med unntak av alopecia eller lymfopeni, som ikke har gått over til ≤ grad 1 eller før behandlingsbaseline, som bestemt av National Cancer Institute CTCAE v 5.0.
• Større operasjon innen 28 dager før oppstart av studiemedisin.
• Aktiv eller klinisk ustabil bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever systemisk terapi.
• Eventuell kontraindikasjon for MR-undersøkelse.
• Krever medisiner som er kjent for å være sterke hemmere eller indusere av CYP1A2-enzymer eller anti-glutamerge midler (f.eks. perampanel) eller hepatotoksiske legemidler som kan øke risikoen for levertoksisitet (f.eks. allopurinol, metyldopa, sulfasalazin). En utvasking på 10 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, er nødvendig før studiebehandlingen starter. Orale prevensjonsmidler som inneholder etinyløstradiol (moderat CYP1A2-hemmer) er tillatt.
• Gravid eller ammende kvinne.
• Historie med interstitiell lungesykdom.
• Kjent historie med hepatitt B, humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv hepatitt C-infeksjon som krever behandling med antiviral terapi. MERK: HIV-testing er ikke nødvendig i fravær av klinisk mistanke.
• Enhver alvorlig, akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, kan forstyrre prosessen med informert samtykke og/eller overholdelse av kravene til studien, eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens mening, ville gjøre emnet upassende for å delta i denne studien.
• Vanskeligheter med å svelge eller malabsorpsjonssyndrom; refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal (GI) sykdom eller tidligere betydelig tarmreseksjon med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamentet.