Et kirurgisk vindue af muligheder klinisk forsøg med troriluzol ved tilbagevendende IDH vildtype glioblastom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år
• Histopatologisk bekræftet IDH-vildtype glioblastom, WHO grad 4, og varianter inklusive gliosarkom i henhold til WHO 2021 kriterier (38).
• Forudgående behandling med strålebehandling med eller uden kemoterapi.
• Tilbagevendende eller progressiv sygdom med ikke mere end 2 tidligere tilbagefald.
• Bekræftet målbar sygdom pr. RANO 2.0 for GBM.
• Tumor er dokumenteret som IDH1/2 vildtype ved direkte DNA-sekventering, forudsat at den udføres i et CLIA/CAP-certificeret laboratorium.
• Tilgængelighed af arkivformalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok eller 20 ufarvede FFPE-objektglas (5 μm tykke) fra enhver tidligere operation til mutationstestning og yderligere sekventering.
• Karnofsky Performance Status på ≥ 60.
• Kandidat til kirurgisk resektion.
• Tumorvæv, der strækker sig til kortikalt gråt stof baseret på MR.
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som enhver individuel tildelt kvinde ved fødslen, der er fysiologisk i stand til at blive gravid, skal anvende højeffektiv prævention under undersøgelsesbehandlingen og i 1 måned efter undersøgelsesophør. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

  • Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Sterilisering: Kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mandlige partnere (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomerede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende deltager.

  • En barrieremetode defineret som kondom eller okklusiv hætte (diafragma eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille sammen med en anden præventionsmetode som beskrevet nedenfor:

    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Passende hormonelle præventionsmidler (inklusive ethvert registreret og markedsført præventionsmiddel, der indeholder et østrogen og/eller et progestationært middel - inklusive oral, subkutan, intrauterin
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 3 måneder efter den sidste dosis af behandlingen. Mandlige forsøgspersoner må ikke donere sæd i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. (Det opfordres til at give samtykke på så mange sprog som muligt)

Ekskluderingskriterier:

• Laboratorieværdier ved screeningsbesøget:

  • ANC-tal < 1.500/mm3; vækstfaktorstøtte inden for 7 dage for filgrastim eller andre korttidsvirkende biosimilarer eller 21 dage for pegfilgrastim eller andre langtidsvirkende biosimilars for at øge ANC er ikke tilladt.
  • Blodplader <100.000/mm3;
  • Hæmoglobin < 9 g/dL;
  • Total bilirubin > 2 × den øvre normalgrænse (ULN) (medmindre forsøgspersonen har dokumenteret historik med Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde forsøgspersonen kan tilmeldes, hvis total bilirubin er mindre end 5 mg/dL, forudsat at alle andre kriterier er opfyldt);
  • Aspartataminotransferase (ASAT [SGOT]) > 1,5 x ULN;
  • Alaninaminotransferase (ALT [SGPT]) > 1,5 x ULN;
  • Serumkreatinin > 1,5 mg/dL eller en beregnet kreatininclearance < 60 ml/min; og
  • Positiv serum-β-hCG-test hos enhver kvinde, der er tildelt kvinde ved fødslen og er i den fødedygtige alder (defineret som ≤ 50 år eller > 50 år med en anamnese med amenoré i ≤ 12 måneder før studiestart).
• Har tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller ekstrakraniel sygdom.
• Forudgående behandling med troriluzol eller riluzol
• Fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, behandling med temozolomid mindre end 23 dage, behandling med CCNU eller BCNU mindre end 42 dage, behandling med anti-VEGF-behandling såsom bevacizumab mindre end 6 måneder eller behandling med en hvilken som helst cancer-rettet systemisk behandling mindre end 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest. Der kræves ingen udvaskningsperiode fra tumorbehandlingsfelter (TTF).
• Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage efter baseline eller 5 halveringstider fra studiestart, alt efter hvad der er kortest.
• Strålebehandling inden for 12 uger før registrering, medmindre ny forstærkning er uden for strålingsfeltet (ud over højdosisområdet på 80 % isodense linje) eller tegn på levedygtig tumor ved histopatologisk prøveudtagning.
• Tilstedeværelse af en klinisk signifikant allergi, overfølsomhed eller toksicitet af tidligere behandling, med undtagelse af alopeci eller lymfopeni, som ikke er løst til ≤ Grad 1 eller før-behandlings baseline, som bestemt af National Cancer Institute CTCAE v 5.0.
• Større operation inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
• Aktiv eller klinisk ustabil bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi.
• Enhver kontraindikation til MR-undersøgelse.
• Kræver medicin, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af CYP1A2-enzymer eller anti-glutamerge midler (f.eks. perampanel) eller hepatotoksiske lægemidler, som kan øge risikoen for levertoksicitet (f.eks. allopurinol, methyldopa, sulfasalazin). En udvaskning på 10 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, er påkrævet før påbegyndelse af studiebehandling. Orale præventionsmidler, der indeholder ethinylestradiol (moderat CYP1A2-hæmmer), er tilladt.
• Drægtig eller ammende kvinde.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom.
• Kendt historie med hepatitis B, human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis C-infektion, der kræver behandling med antiviral terapi. BEMÆRK: HIV-test er ikke påkrævet i mangel af klinisk mistanke.
• Enhver alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller administration af studielægemidler, kan forstyrre processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af kravene i undersøgelsen, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og ville efter efterforskerens mening gøre emnet uegnet til at indgå i denne undersøgelse.
• Synkebesvær eller malabsorptionssyndrom; refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal (GI) sygdom eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemidlet.