Una finestra chirurgica di opportunità Sperimentazione clinica di troriluzolo nel glioblastoma wild-type IDH ricorrente

Criteri di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Glioblastoma IDH-wildtype confermato istopatologicamente, grado 4 dell'OMS e varianti incluso il gliosarcoma secondo i criteri dell'OMS 2021 (38).
• Precedente trattamento con radioterapia con o senza chemioterapia.
• Malattia ricorrente o progressiva con non più di 2 recidive precedenti.
• Malattia misurabile confermata secondo RANO 2.0 per GBM.
• Il tumore è documentato come tipo selvatico IDH1/2 mediante sequenziamento diretto del DNA, a condizione che venga eseguito in un laboratorio certificato CLIA/CAP.
• Disponibilità di blocco di tessuto tumorale fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) d'archivio o di 20 vetrini FFPE non colorati (spessore 5 μm) da qualsiasi intervento chirurgico precedente per test di mutazione e sequenziamento aggiuntivo.
• Performance Status Karnofsky ≥ 60.
• Candidato alla resezione chirurgica.
• Tessuto tumorale che si estende alla materia grigia corticale sulla base della risonanza magnetica.
• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.
• I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per poter beneficiare di questa prova, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.

• Le donne in età fertile (WOCBP), definite come qualsiasi individuo assegnato alla nascita come donna fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento in studio e per 1 mese dopo l'interruzione dello studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

  • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L’astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, ovulazione, sintotermici, postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione: ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per i soggetti di sesso femminile coinvolti nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner di quel partecipante.

  • Un metodo di barriera definito come preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/della volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida insieme a un secondo metodo contraccettivo come descritto di seguito:

    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • Contraccettivi ormonali appropriati (inclusi qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico - compresi quelli orali, sottocutanei, intrauterini
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia. I soggetti di sesso maschile non devono donare lo sperma per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. (È incoraggiato fornire i consensi nel maggior numero di lingue possibile)

Criteri di esclusione:

• Valori di laboratorio alla visita di screening:

  • Conteggio ANC < 1.500/mm3; Non è consentito il supporto del fattore di crescita entro 7 giorni per filgrastim o altri biosimilari a breve durata d’azione o 21 giorni per pegfilgrastim o altri biosimilari a lunga durata d’azione per aumentare l’ANC.
  • Piastrine <100.000/mm3;
  • Emoglobina < 9 g/dl;
  • Bilirubina totale > 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che il soggetto non abbia una storia documentata di sindrome di Gilbert, nel qual caso il soggetto può essere arruolato se la bilirubina totale è inferiore a 5 mg/dL, presupponendo che tutti gli altri criteri siano soddisfatti);
  • Aspartato aminotransferasi (AST [SGOT]) > 1,5 x ULN;
  • Alanina aminotransferasi (ALT [SGPT]) > 1,5 x ULN;
  • Creatinina sierica > 1,5 mg/dL o clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min; E
  • Test sierico positivo per la β-hCG in qualsiasi individuo assegnato come donna alla nascita e potenzialmente fertile (definito come ≤ 50 anni di età o > 50 anni di età con una storia di amenorrea per ≤ 12 mesi prima dell'ingresso nello studio).
• Presenza di malattia leptomeningea diffusa o malattia extracranica.
• Precedente trattamento con troriluzolo o riluzolo
• Dall'inizio del trattamento in studio, trattamento con temozolomide meno di 23 giorni, trattamento con CCNU o BCNU meno di 42 giorni, trattamento con terapia anti-VEGF come bevacizumab meno di 6 mesi o trattamento con qualsiasi terapia sistemica antitumorale meno di 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve. Non è richiesto alcun periodo di wash-out dai campi di trattamento dei tumori (TTF).
• Utilizzo di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dal basale o 5 emivite dall'inizio dello studio, a seconda di quale sia il periodo più breve.
• Radioterapia entro 12 settimane prima della registrazione, a meno che un nuovo potenziamento non sia al di fuori del campo di radiazione (oltre la regione ad alta dose della linea isodense dell'80%) o evidenza di tumore vitale sul campionamento istopatologico.
• Presenza di un'allergia, ipersensibilità o tossicità clinicamente significativa della terapia precedente, ad eccezione di alopecia o linfopenia, che non si è risolta a ≤ Grado 1 o al basale pre-trattamento, come determinato dal National Cancer Institute CTCAE v 5.0.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Infezione batterica, virale o fungina attiva o clinicamente instabile che richiede terapia sistemica.
• Qualsiasi controindicazione all'esame MRI.
• Richiede farmaci noti per essere forti inibitori o induttori degli enzimi CYP1A2 o agenti anti-glutamergici (ad esempio, perampanel) o farmaci epatotossici che possono aumentare il rischio di epatotossicità (ad esempio, allopurinolo, metildopa, sulfasalazina). Prima dell’inizio del trattamento in studio è richiesto un periodo di washout di 10 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve. Sono ammessi i contraccettivi orali che contengono etinilestradiolo (moderato inibitore del CYP1A2).
• Femmina in gravidanza o in allattamento.
• Storia di malattia polmonare interstiziale.
• Anamnesi nota di epatite B, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva da epatite C che richiede trattamento con terapia antivirale. NOTA: il test HIV non è richiesto in assenza di sospetto clinico.
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, può interferire con il processo di consenso informato e/o con la conformità ai requisiti dello studio, o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione del ricercatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.
• Difficoltà di deglutizione o sindrome da malassorbimento; nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale (GI) cronica o precedente resezione intestinale significativa con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento del farmaco in studio.