Un ensayo clínico de ventana de oportunidad quirúrgica de troriluzol en el glioblastoma de tipo salvaje IDH recurrente

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años
• Glioblastoma IDH de tipo salvaje confirmado histopatológicamente, grado 4 de la OMS, y variantes que incluyen gliosarcoma según los criterios de la OMS de 2021 (38).
• Tratamiento previo con radioterapia con o sin quimioterapia.
• Enfermedad recurrente o progresiva con no más de 2 recaídas previas.
• Enfermedad medible confirmada según RANO 2.0 para GBM.
• El tumor se documenta como IDH1/2 de tipo salvaje mediante secuenciación directa de ADN, siempre que se realice en un laboratorio certificado por CLIA/CAP.
• Disponibilidad de bloque de tejido tumoral fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) de archivo o 20 portaobjetos FFPE sin teñir (5 μm de espesor) de cualquier cirugía anterior para pruebas de mutación y secuenciación adicional.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60.
• Candidato a resección quirúrgica.
• Tejido tumoral que se extiende a la sustancia gris cortical según la resonancia magnética.
• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o mejor.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como cualquier individuo asignado al nacer fisiológicamente capaz de quedar embarazada, deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento del estudio y durante 1 mes después de la interrupción del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

  • Abstinencia Verdadera: Cuando ésta está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización: Ooforectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
  • Esterilización de pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las mujeres del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese participante.

  • Un método de barrera definido como condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida junto con un segundo método anticonceptivo como se describe a continuación:

    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU)
    • Anticonceptivos hormonales apropiados (incluido cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga estrógeno y/o un agente progestacional, incluidos los anticonceptivos orales, subcutáneos e intrauterinos).
• Los sujetos masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 3 meses después de la última dosis de la terapia. Los varones no deben donar semen durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. (Se recomienda proporcionar consentimientos en tantos idiomas como sea posible)

Criterios de exclusión:

• Valores de laboratorio en la Visita de Selección:

  • Recuento de RAN < 1.500/mm3; No se permite el apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días para filgrastim u otros biosimilares de acción corta o 21 días para pegfilgrastim u otros biosimilares de acción prolongada para aumentar el RAN.
  • Plaquetas <100.000/mm3;
  • Hemoglobina < 9 g/dL;
  • Bilirrubina total > 2 × el límite superior normal (LSN) (a menos que el sujeto tenga antecedentes documentados de síndrome de Gilbert, en cuyo caso el sujeto puede inscribirse si la bilirrubina total es inferior a 5 mg/dl, suponiendo que se cumplan todos los demás criterios);
  • Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) > 1,5 x LSN;
  • Alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) > 1,5 x LSN;
  • Creatinina sérica > 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina calculado < 60 ml/min; y
  • Prueba de β-hCG sérica positiva en cualquier individuo asignado como mujer al nacer y en edad fértil (definido como ≤ 50 años de edad, o > 50 años de edad con antecedentes de amenorrea durante ≤ 12 meses antes del ingreso al estudio).
• Tiene presencia de enfermedad leptomeníngea difusa o enfermedad extracraneal.
• Tratamiento previo con troriluzol o riluzol
• Desde el inicio del tratamiento del estudio, tratamiento con temozolomida menos de 23 días, tratamiento con CCNU o BCNU menos de 42 días, tratamiento con terapia anti-VEGF como bevacizumab menos de 6 meses, o tratamiento con cualquier terapia sistémica dirigida al cáncer menos de 4 semanas o 5 vidas medias, la que sea más corta. No se requiere ningún período de lavado de los campos de tratamiento de tumores (TTF).
• Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores al inicio o 5 vidas medias desde el inicio del estudio, lo que sea más corto.
• Radioterapia dentro de las 12 semanas anteriores al registro, a menos que una nueva mejora esté fuera del campo de radiación (más allá de la región de dosis alta de la línea isodensa del 80%) o evidencia de tumor viable en el muestreo histopatológico.
• Presencia de una alergia, hipersensibilidad o toxicidad clínicamente significativa de la terapia previa, con la excepción de alopecia o linfopenia, que no se ha resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial previo al tratamiento, según lo determinado por el Instituto Nacional del Cáncer CTCAE v 5.0.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
• Infección bacteriana, viral o fúngica activa o clínicamente inestable que requiere terapia sistémica.
• Cualquier contraindicación para el examen de resonancia magnética.
• Requiere medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de las enzimas CYP1A2 o agentes antiglutaérgicos (p. ej., perampanel) o fármacos hepatotóxicos que pueden aumentar el riesgo de hepatotoxicidad (p. ej., alopurinol, metildopa, sulfasalazina). Se requiere un período de lavado de 10 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de iniciar el tratamiento del estudio. Se permiten anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol (inhibidor moderado de CYP1A2).
• Mujer gestante o lactante.
• Historia de enfermedad pulmonar intersticial.
• Historia conocida de hepatitis B, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o infección activa por hepatitis C que requiera tratamiento con terapia antiviral. NOTA: No se requiere la prueba del VIH en ausencia de sospecha clínica.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, puede interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del estudio, o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para ingresar a este estudio.
• Dificultad para tragar o síndrome de malabsorción; náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal (GI) crónica o resección intestinal significativa previa con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada del fármaco del estudio.