Une étude de phase 2 pour évaluer l'efficacité de la calaspargase Pegol-mknl et de la décitabine associées au vénétoclax chez des patients pédiatriques, adolescents et jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T en rechute/réfractaire (LAL-T) et de lymphome lymphoblastique à cellules T (T- LLy)

Critères d'intégration :

1. Patients pédiatriques, adolescents ou jeunes adultes atteints d'une rechute ou d'une leucémie lymphoblastique à cellules T (T-ALL) réfractaire ou d'un lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LLy) selon la classification 2017 de l'OMS et le NCCN v1 2021.
2. Les patients ont un indice de performance adéquat (ECOG ≤ 2) pour les patients ≥ 16 ans, un score de Lansky > 50 pour les patients < 16 ans.
3. Les patients doivent être âgés de 1 mois à 21 ans au moment de la signature/ou de la signature par procuration du consentement éclairé.
4. Les patients atteints d'une maladie asymptomatique du SNC sont éligibles (voir également le critère d'exclusion n°2 dans la section 4.2.)
5. Les conditions suivantes sont autorisées dans l'étude : conditions nécessitant l'utilisation systémique de glucocorticoïdes, telles qu'une maladie auto-immune, une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique ou un asthme sévère. Les patients sont également autorisés jusqu'à 5 jours de glucocorticoïdes car la cytoréduction en association avec jusqu'à 3 doses de cyclophosphamide (200 mg/m2/jour) est autorisée comme traitement pré-phase standard jusqu'à 1 jour avant le début du traitement à l'étude ou de la cytarabine jusqu'à 2g/m2. Cela peut également être discuté avec PI.

6. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate et des résultats de laboratoire (obtenus dans les 14 jours suivant l'inscription :

   1. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN). Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu peuvent avoir une bilirubine totale allant jusqu'à ≤ 3 x LSN.
   2. Fonction rénale adéquate (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min), sauf en cas de lien avec une maladie.
   3. Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) ≤3 x LSN ; ≤5 x LSN sauf en cas de suspicion d'atteinte hépatique leucémique
   4. L'amylase, la lipase et les triglycérides doivent être WNL avant l'administration de calaspargase pegol-mknl. Si les valeurs de laboratoire sont en dehors de la plage normale, les médecins traitants peuvent discuter du dosage/de l'inscription à la discrétion de l'IP.

7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-HCG) sérique ou urinaire dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception efficaces suivantes pendant l'étude. et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes efficaces de contrôle des naissances comprennent :

   1. Pilules contraceptives, timbres cutanés, injections contraceptives, implants (placés sous la peau par un professionnel de la santé)
   2. Dispositifs intra-utérins (DIU) et systèmes intra-utérins de libération d'hormones (SIU)
   3. Préservatif
   4. Abstinence
   5. Occlusion/ligature des trompes bilatérales ou Occlusion/ligature des trompes bilatérales par hystéroscopie avec hystérosalpingographie pour confirmer le succès de la procédure
8. Les hommes doivent informer immédiatement le médecin si leur partenaire tombe enceinte ou soupçonne une grossesse. Pendant cette étude et pendant 90 jours après le dernier traitement, le patient ne doit pas donner de sperme à des fins de reproduction. Il devra utiliser un préservatif pendant cette étude et pendant 90 jours après le dernier traitement.
9. Les patients doivent avoir eu au moins 30 jours entre une greffe de cellules souches hématopoïétiques et la première dose du médicament à l'étude.
10. Patients capables et disposés à avaler des comprimés ou à utiliser des comprimés oraux dispersibles. Aucune formulation liquide n’est disponible.

Critères d'exclusion :

1. Antécédents passés ou actuels d'une tumeur secondaire ou primaire ou d'une crise blastique de leucémie myéloïde chronique (LMC), à l'exception de :

   cancer de la peau non mélanomateux traité de manière urative, autre tumeur solide primitive traitée à visée curative et sans maladie active connue présente, et aucun traitement administré au cours des 2 dernières années

2. Présence d'une pathologie non contrôlée du SNC cliniquement significative telle que l'épilepsie, la parésie, l'aphasie, un accident vasculaire cérébral, des lésions cérébrales graves, un syndrome cérébral organique ou une psychose.

   La présence des éléments suivants est autorisée : maux de tête, vomissements, paralysie nerveuse

3. Blessure traumatique importante ou intervention chirurgicale majeure (une intervention chirurgicale majeure signifie l'ouverture d'une cavité corporelle, par exemple une thoracotomie, une laparotomie, une résection laparoscopique d'un organe et des interventions orthopédiques majeures, par ex. arthroplastie, réduction ouverte et fixation interne) dans les 14 jours suivant le premier jour d'administration prévu.
4. Sujets de sexe masculin ou féminin en âge de procréer, peu disposés à utiliser un moyen de contraception approuvé et efficace conformément aux normes de l'établissement.
5. Patients présentant des infections non contrôlées (virales, bactériennes ou fongiques) à la discrétion de l'IP. Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens concomitants sont acceptables, et la prophylaxie antimicrobienne conformément aux directives institutionnelles est acceptable.

6. Antécédents médicaux de maladies cardiovasculaires tels que :

   Maladie cardiaque cliniquement significative, notamment insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou IV), arythmie ou anomalie de conduction nécessitant un traitement médicamenteux, ou cardiomyopathie.

7. Patiente enceinte ou qui allaite. Patiente qui envisage de devenir enceinte pendant l'étude ; ou dans les 30 jours environ après la dernière dose de vénétoclax, 3 mois après la dernière dose de calaspargase ou 6 mois après la dernière dose de décitabine. Pour la décitabine et la calaspargase, consultez également l'étiquette du produit des médicaments à l'étude pour connaître les précautions à prendre pendant la grossesse. Patient de sexe masculin qui envisage de devenir père d'un enfant dans un délai d'environ 30 jours ou de donner du sperme pendant l'étude, dans un délai d'environ 90 jours après la dernière dose de vénétoclax, de calaspargase et de décitabine. Pour tous les médicaments à l’étude, consultez également l’étiquette du produit de chimiothérapie pertinent pour ne pas engendrer d’enfant et donner du sperme.
8. Les patients peuvent être exclus s'ils sont actuellement inscrits dans un autre essai clinique en cours avec des produits expérimentaux.
9. Cirrhose du foie ou autre maladie hépatique grave active ou avec suspicion d'abus d'alcool actif.
10. Patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas se conformer à toutes les exigences de l'étude en matière de visites cliniques, d'examens, de tests et de procédures.
11. Si le patient ne s'est pas remis des effets indésirables/toxicités cliniquement significatifs de grade 2 du traitement précédent - (sauf pas de neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur) d'une chimiothérapie, d'une intervention chirurgicale ou d'une radiothérapie antérieures avant le début des médicaments à l'étude.
12. Pancréatite : les patients seront exclus en présence d'une pancréatite de grade 3 ou 4 ou en cas d'antécédents d'anaphylaxie ou de pancréatite de grade 3 due à l'asparaginase.
13. Autre état médical ou psychiatrique aigu ou chronique grave, incontrôlé ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et/ou rendrait le patient inapproprié. pour l'inscription à cette étude.
14. Antécédents de réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'anaphylaxie au traitement par L-asparaginase pégylée.
15. Antécédents connus de coagulopathie (par ex. hémophilie et déficit connu en protéine S).
16. Événement(s) thromboembolique(s) actif(s) (c'est-à-dire symptomatiques malgré le début d'un traitement anticoagulant) ou antécédents de thromboses du SNC.
17. Les patients ne doivent pas avoir reçu les produits suivants dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : Inducteurs puissants et modérés du CYP3A.
18. Syndrome de malabsorption ou toute autre condition empêchant l’administration entérale.
19. A consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles ou a utilisé un inhibiteur fort ou modéré du CYP3A dans les 2 jours précédant la première dose de vénétoclax.