Uno studio di fase 2 per valutare l'efficacia di Calaspargase Pegol-mknl e decitabina in combinazione con Venetoclax in pazienti pediatrici, adolescenti e giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule T (LLA T) recidivante/refrattaria e linfoma linfoblastico a cellule T (T- LLy)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti pediatrici, adolescenti o giovani adulti affetti da leucemia linfoblastica a cellule T (T-ALL) recidivante o refrattaria o linfoma linfoblastico a cellule T (T-LLy) secondo la classificazione OMS 2017 e NCCN v1 2021.
2. I pazienti hanno un performance status adeguato (ECOG ≤2) per i pazienti di età ≥ 16 anni, punteggio Lansky > 50 per i pazienti di età < 16 anni.
3. I pazienti devono avere un'età compresa tra 1 mese e 21 anni al momento della firma o della firma del consenso informato.
4. I pazienti con malattia asintomatica del sistema nervoso centrale sono idonei (vedere anche Criterio di esclusione n. 2 nella sezione 4.2.)
5. Sono ammesse allo studio le seguenti condizioni: condizioni che richiedono l'uso sistemico di glucocorticoidi, come malattie autoimmuni, malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica controllata (GVHD) o asma grave. Ai pazienti è inoltre consentito assumere glucocorticoidi fino a 5 giorni poiché la citoriduzione in combinazione con un massimo di 3 dosi di ciclofosfamide (200 mg/m2/giorno) è consentita come trattamento pre-fase standard fino a 1 giorno prima dell'inizio del trattamento in studio o citarabina fino a 2 g/m2. Questo può anche essere discusso con PI.

6. I pazienti devono avere una funzionalità d'organo e risultati di laboratorio adeguati (ottenuti entro 14 giorni dall'arruolamento:

   1. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN). I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono avere una bilirubina totale fino a ≤ 3 volte ULN.
   2. Funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min) a meno che non sia correlata alla malattia.
   3. Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN a meno che non si sospetti un coinvolgimento leucemico del fegato
   4. Amilasi, lipasi e trigliceridi devono essere WNL prima della somministrazione di calaspargase pegol-mknl. Se i valori di laboratorio sono al di fuori dell'intervallo normale, i medici curanti possono discutere il dosaggio/arruolamento a discrezione del PI.

7. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sulla gonadotropina corionica beta-umana (β-HCG) nel siero o nelle urine entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per 3 mesi successivi all'ultima dose del farmaco in studio. I metodi efficaci di controllo delle nascite includono:

   1. Pillola anticoncezionale, cerotti cutanei, iniezioni anticoncezionali, impianti (inseriti sotto la pelle da un operatore sanitario)
   2. Dispositivi intrauterini (IUD) e sistemi intrauterini di rilascio degli ormoni (IUS)
   3. Preservativo
   4. Astinenza
   5. Occlusione/legatura tubarica bilaterale o occlusione/legatura tubarica bilaterale mediante isteroscopia con isterosalpingografia per confermare il successo della procedura
8. Gli uomini devono informare immediatamente il medico se la partner rimane incinta o sospetta una gravidanza. Durante questo studio e per 90 giorni dopo l'ultimo trattamento, il paziente non deve donare sperma a scopo riproduttivo. Dovrà usare il preservativo durante questo studio e per 90 giorni dopo l'ultimo trattamento.
9. I pazienti devono aver trascorso almeno 30 giorni tra il precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche e la prima dose del farmaco in studio.
10. Pazienti in grado e disposti a deglutire compresse o a utilizzare compresse orali dispersibili. Non è disponibile alcuna formulazione liquida.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi passata o attuale di un tumore secondario o altro tumore primario o di una crisi blastica di leucemia mieloide cronica (LMC), ad eccezione di:

   cancro cutaneo non melanomatoso trattato urativamente, altro tumore solido primario trattato con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 2 anni

2. Presenza di patologie del sistema nervoso centrale incontrollate clinicamente significative come epilessia, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, sindrome cerebrale organica o psicosi.

   È consentita la presenza di: mal di testa, vomito, paralisi dei nervi

3. Lesione traumatica significativa o intervento chirurgico maggiore (per intervento chirurgico maggiore si intende l'apertura di una cavità corporea, ad es. toracotomia, laparotomia, resezione laparoscopica di organi e procedure ortopediche principali, ad es. sostituzione articolare, riduzione a cielo aperto e fissazione interna) entro 14 giorni dal giorno 1 della somministrazione programmata.
4. Soggetti maschi o femmine in età fertile, non disposti a utilizzare un mezzo contraccettivo approvato ed efficace in conformità con gli standard dell'istituto.
5. Pazienti con infezioni non controllate (virali, batteriche o fungine) a discrezione del PI. Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili e la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali è accettabile.

6. Anamnesi medica di malattie cardiovascolari come:

   Malattia cardiaca clinicamente significativa inclusa insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), aritmia o anomalia della conduzione che richiedono farmaci o cardiomiopatia.

7. Paziente di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Paziente di sesso femminile che sta valutando la possibilità di rimanere incinta durante lo studio; o entro circa 30 giorni dall'ultima dose di venetoclax, 3 mesi dopo l'ultima dose di calaspargase o 6 mesi dopo l'ultima dose di decitabina. Per decitabina e calaspargasi, consultare anche l'etichetta del prodotto dei farmaci in studio per le precauzioni in caso di gravidanza. Paziente di sesso maschile che sta valutando la possibilità di concepire un figlio entro circa 30 giorni o di donare sperma durante lo studio, entro circa 90 giorni dall'ultima dose di venetoclax, calaspargase e decitabina. Per tutti i farmaci in studio, consultare anche l'etichetta del prodotto chemioterapico pertinente per non generare figli e donare sperma.
8. I pazienti possono essere esclusi se sono attualmente arruolati in un altro studio clinico in corso con prodotti sperimentali
9. Cirrosi epatica o altra grave malattia epatica attiva o con sospetto abuso attivo di alcol.
10. Pazienti che non sono in grado o non sono disposti a soddisfare tutti i requisiti dello studio per visite cliniche, esami, test e procedure.
11. Se il paziente non si è ripreso dagli effetti avversi/tossicità clinicamente significativi di grado 2 della terapia precedente (ad eccezione della neuropatia periferica di grado 3 o superiore) da precedente chemioterapia, intervento chirurgico, radioterapia prima dell'inizio dei farmaci in studio.
12. Pancreatite: i pazienti saranno esclusi in presenza di pancreatite di grado 3 o 4 o con anamnesi di anafilassi o pancreatite di grado 3 da asparaginasi.
13. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche gravi e non controllate o anomalie di laboratorio che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inappropriato per l'iscrizione a questo studio.
14. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi alla terapia con L-asparaginasi pegilata.
15. Anamnesi nota di coagulopatia (ad esempio, emofilia e deficit noto di proteina S).
16. Evento(i) tromboembolico attivo(i., sintomatico nonostante l'inizio della terapia anticoagulante) o storia di trombosi del sistema nervoso centrale.
17. I pazienti non devono aver ricevuto quanto segue nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio: Induttori forti e moderati del CYP3A.
18. Sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione che precluda la somministrazione enterale.
19. Ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (inclusa marmellata contenente arance di Siviglia) o carambole o ha utilizzato un inibitore forte o moderato del CYP3A nei 2 giorni precedenti la prima dose di venetoclax.