En fas 2-studie för att utvärdera effektiviteten av Calaspargase Pegol-mknl och Decitabine kombinerat med Venetoclax hos pediatriska, ungdomar och unga vuxna patienter med återfall/refraktär T-cells akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL) och T-cellslymfoblastisk lymfom LLy)

Inklusionskriterier:

1. Pediatriska, ungdomar eller unga vuxna patienter som har återfall eller refraktär T-cellslymfoblastisk leukemi (T-ALL) eller T-cellslymfoblast lymfom (T-LLy) enligt 2017 WHO-klassificering och NCCN v1 2021.
2. Patienter har adekvat prestationsstatus (ECOG ≤2) för patienter ≥16 år, Lansky-poäng >50 för patienter <16 år.
3. Patienter måste vara 1 månad till 21 år gamla vid tidpunkten för undertecknandet/eller låta fullmakt underteckna det informerade samtycket.
4. Patienter med asymtomatisk CNS-sjukdom är berättigade (se även uteslutningskriterium #2 i avsnitt 4.2.)
5. Följande tillstånd är tillåtna vid studien: tillstånd som kräver systemisk glukokortikoidanvändning, såsom autoimmun sjukdom, akut eller kronisk kontrollerad transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD) eller svår astma. Patienter tillåts också upp till 5 dagar med glukokortikoider då cytoreduktion i kombination med upp till 3 doser cyklofosfamid (200 mg/m2/dag) tillåts som standard förfasbehandling upp till 1 dag före start av studiebehandling eller cytarabin upp till 2gm/m2. Detta kan också diskuteras med PI.

6. Patienter måste ha adekvat organfunktion och laboratorieresultat (erhållna inom 14 dagar efter inskrivningen:

   1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN). Patienter med känt Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin upp till ≤3 x ULN.
   2. Tillräcklig njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min) såvida det inte är relaterat till sjukdomen.
   3. Alaninaminotransferas (ALT) och/eller aspartataminotransferas (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN om inte vid misstänkt leukemi leverinblandning
   4. Amylas, lipas och triglycerider måste vara WNL innan administrering av calaspargase pegol-mknl. Om laboratorievärdena ligger utanför det normala intervallet kan behandlande läkare diskutera dosering/registrering enligt PI-val.

7. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedel och måste gå med på att använda en av följande effektiva preventivmetoder under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Effektiva metoder för preventivmedel inkluderar:

   1. P-piller, hudplåster, p-injektioner, implantat (placerade under huden av en vårdgivare)
   2. Intrauterina enheter (IUD) och intrauterina hormonfrisättande system (IUS)
   3. Kondom
   4. Nykterhet
   5. Bilateral äggledarocklusion/ligering eller bilateral äggledarocklusion/ligering genom hysteroskopi med ett hysterosalpingogram för att bekräfta ingreppets framgång
8. Män måste genast informera läkaren om partnern blir gravid eller misstänker graviditet. Under denna studie och under 90 dagar efter den sista behandlingen bör patienten inte donera spermier för reproduktionsändamål. Han kommer att behöva använda kondom under denna studie och i 90 dagar efter den sista behandlingen.
9. Patienterna måste ha haft minst 30 dagar mellan tidigare hematopoetisk stamcellstransplantation och den första dosen av studieläkemedlet.
10. Patienter som kan och vill svälja tabletter eller använda orala dispergerbara tabletter. Ingen flytande formulering finns tillgänglig.

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare eller nuvarande historia av en sekundär eller annan primär tumör eller en kronisk myeloid leukemi (KML) blastkris med undantag av:

   urativt behandlad icke-melanomatös hudcancer, annan primär solid tumör behandlad med kurativ avsikt och ingen känd aktiv sjukdom närvarande, och ingen behandling administrerad under de senaste 2 åren

2. Förekomst av kliniskt signifikant okontrollerad CNS-patologi såsom epilepsi, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, organiskt hjärnsyndrom eller psykos.

   Närvaro av följande är tillåtet: huvudvärk, kräkningar, nervpares

3. Betydande traumatisk skada eller större operation (större operation betyder öppning av en kroppshåla, t.ex. torakotomi, laparotomi, laparoskopisk organresektion och större ortopediska ingrepp, t.ex. ledplastik, öppen reduktion och intern fixering) inom 14 dagar efter schemalagd dosering dag 1.
4. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i fertil ålder, ovilliga att använda ett godkänt, effektivt preventivmedel i enlighet med institutionens standarder.
5. Patienter med okontrollerade infektioner (virala, bakteriella eller svampar) enligt PI:s bedömning. Infektioner kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel är acceptabla, och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabla.

6. Medicinsk historia av hjärt-kärlsjukdom såsom:

   Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV), arytmi eller överledningsstörningar som kräver medicinering eller kardiomyopati.

7. Kvinnlig patient som är gravid eller ammar. Kvinnlig patient som överväger att bli gravid under studien; eller inom cirka 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax, 3 månader efter den sista dosen av calaspargas eller 6 månader efter den sista dosen av decitabin. För decitabin och calaspargase, se även studieläkemedlets produktetikett för graviditetsförebyggande åtgärder. Manlig patient som överväger att skaffa barn inom cirka 30 dagar eller donera spermier under studien, inom cirka 90 dagar efter den sista dosen till venetoclax, calaspargase och decitabin. För alla studieläkemedel, se även den relevanta etiketten för kemoterapiprodukter för att inte bli far till ett barn och donera spermier.
8. Patienter kan uteslutas om de för närvarande är inskrivna i en annan pågående klinisk prövning med prövningsprodukter
9. Levercirros eller annan aktiv allvarlig leversjukdom eller med misstänkt aktivt alkoholmissbruk.
10. Patienter som inte kan eller vill uppfylla alla studiekrav för kliniska besök, undersökningar, tester och procedurer.
11. Om patienten inte har återhämtat sig från grad 2 kliniskt signifikanta biverkningar/toxicitet(er) av den tidigare terapin- (undantag ingen grad 3 eller högre perifer neuropati) från tidigare kemoterapi, operation, strålning innan studieläkemedel påbörjas.
12. Pankreatit: Patienter kommer att exkluderas i närvaro av grad 3 eller 4 pankreatit eller om anamnes på anafylaxi eller grad 3 pankreatit från asparaginas.
13. Andra allvarliga, okontrollerade akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller prövningsproduktadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och/eller skulle göra patienten olämplig för anmälan till denna studie.
14. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi mot pegylerad L-asparaginasbehandling.
15. Känd historia av koagulopati (t.ex. hemofili och vet protein S-brist).
16. Aktiva tromboemboliska händelser (d.v.s. symtomatisk trots initiering av antikoagulationsbehandling) eller historia av CNS-tromboser.
17. Patienter ska inte ha fått följande inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet: Starka och måttliga CYP3A-inducerare.
18. Malabsorptionssyndrom eller något annat tillstånd som förhindrar enteral administrering.
19. Har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Star fruit eller använt en stark eller måttlig CYP3A-hämmare inom 2 dagar före den första dosen av venetoclax.