Studie fáze 2 k hodnocení účinnosti calaspargase Pegol-mknl a decitabinu v kombinaci s venetoclaxem u pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů s relabující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií T-buněk (T-ALL) a T-buněčným lymfoblastickým lymfomem LLy)

Kritéria zahrnutí:

1. Pediatričtí, dospívající nebo mladí dospělí pacienti, kteří mají relaps nebo refrakterní T-buněčnou lymfoblastickou leukémii (T-ALL) nebo T-buněčný lymfoblastický lymfom (T-LLy) podle klasifikace WHO z roku 2017 a NCCN v1 2021.
2. Pacienti mají adekvátní výkonnostní stav (ECOG ≤2) pro pacienty ≥16 let, Lansky skóre >50 pro pacienty <16 let.
3. Pacienti musí být ve věku od 1 měsíce do 21 let v době podepisování/nebo podepsání informovaného souhlasu zmocněncem.
4. Pacienti s asymptomatickým onemocněním CNS jsou způsobilí (viz také Vylučovací kritérium č. 2 v části 4.2.)
5. Ve studii jsou povoleny následující stavy: stavy vyžadující systémové použití glukokortikoidů, jako je autoimunitní onemocnění, akutní nebo chronická kontrolovaná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo těžké astma. Pacientům je také povoleno až 5 dní podávání glukokortikoidů, protože cytoredukce v kombinaci s až 3 dávkami cyklofosfamidu (200 mg/m2/den) je povolena jako standardní předfázová léčba až 1 den před zahájením studijní léčby nebo cytarabin až do výše 2g/m2. To lze také projednat s PI.

6. Pacienti musí mít odpovídající orgánové funkce a laboratorní výsledky (získané do 14 dnů od zařazení:

   1. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Pacienti se známým Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin až ≤3 x ULN.
   2. Přiměřená funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min), pokud to nesouvisí s onemocněním.
   3. alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN, pokud nejde o podezření na leukemické postižení jater
   4. Amyláza, lipáza a triglyceridy musí být před podáním calaspargase pegol-mknl WNL. Pokud jsou laboratorní hodnoty mimo normální rozmezí, ošetřující lékaři mohou projednat dávkování/zařazení podle uvážení PI.

7. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (β-HCG) v séru nebo moči do 14 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s použitím jedné z následujících účinných metod antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mezi účinné metody antikoncepce patří:

   1. Antikoncepční pilulky, kožní náplasti, antikoncepční injekce, implantáty (umístěné pod kůži poskytovatelem zdravotní péče)
   2. Nitroděložní tělíska (IUD) a intrauterinní hormonální systémy (IUS)
   3. Kondom
   4. Abstinence
   5. Bilaterální tubární okluze/ligace nebo Bilaterální tubární okluze/ligace pomocí hysteroskopie s hysterosalpingogramem k potvrzení úspěšnosti zákroku
8. Muži musí okamžitě informovat lékaře, pokud partnerka otěhotní nebo má podezření na těhotenství. Během této studie a po dobu 90 dnů po poslední léčbě by pacient neměl darovat spermie pro účely reprodukce. Během této studie a 90 dnů po poslední léčbě bude muset používat kondom.
9. Mezi předchozí transplantací hematopoetických kmenových buněk a první dávkou studovaného léku musí být mezi pacienty alespoň 30 dní.
10. Pacienti schopní a ochotní polykat tablety nebo používat perorálně dispergovatelné tablety. Není k dispozici žádná tekutá formulace.

Kritéria vyloučení:

1. Minulá nebo současná anamnéza sekundárního nebo jiného primárního nádoru nebo blastické krize chronické myeloidní leukémie (CML) s výjimkou:

   urativně léčená nemelanomatózní rakovina kůže, jiný primární solidní tumor léčený s kurativním záměrem a není přítomno žádné známé aktivní onemocnění a během posledních 2 let nebyla podána žádná léčba

2. Přítomnost klinicky významné nekontrolované patologie CNS, jako je epilepsie, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, organický mozkový syndrom nebo psychóza.

   Přítomnost následujících je povolena: bolesti hlavy, zvracení, nervová obrna

3. Významné traumatické poranění nebo velký chirurgický zákrok (velký chirurgický zákrok znamená otevření tělesné dutiny, např. torakotomie, laparotomie, laparoskopická resekce orgánů a velké ortopedické výkony, např. kloubní náhrada, otevřená repozice a vnitřní fixace) do 14 dnů od plánovaného dávkovacího dne 1.
4. Mužské nebo ženské subjekty ve fertilním věku, neochotné používat schválený účinný prostředek antikoncepce v souladu se standardy instituce.
5. Pacienti s nekontrolovanými infekcemi (virovými, bakteriálními nebo plísňovými) podle uvážení PI. Infekce kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami jsou přijatelné a antimikrobiální profylaxe podle institucionálních směrnic je přijatelná.

6. Lékařská anamnéza kardiovaskulárních onemocnění, jako jsou:

   Klinicky významné srdeční onemocnění včetně městnavého srdečního selhání (NYHA třída III nebo IV), arytmie nebo poruchy vedení vzruchu vyžadující léky nebo kardiomyopatie.

7. Pacientka, která je těhotná nebo kojí. pacientka, která během studie uvažuje o otěhotnění; nebo přibližně do 30 dnů po poslední dávce venetoklaxu, 3 měsíce po poslední dávce kalaspargázy nebo 6 měsíců po poslední dávce decitabinu. V případě decitabinu a calaspargasy si také přečtěte štítek s léčivým přípravkem pro otěhotnění. Mužský pacient, který zvažuje zplodit dítě do přibližně 30 dnů nebo darovat sperma během studie, přibližně do 90 dnů po poslední dávce venetoklaxu, kalaspargázy a decitabinu. U všech studovaných léků si také prohlédněte příslušnou etiketu chemoterapeutického produktu pro nezplodení dítěte a darování spermatu.
8. Pacienti mohou být vyloučeni, pokud jsou aktuálně zařazeni do jiného probíhajícího klinického hodnocení s hodnocenými produkty
9. Jaterní cirhóza nebo jiné aktivní závažné onemocnění jater nebo s podezřením na aktivní zneužívání alkoholu.
10. Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni splnit všechny požadavky studie na klinické návštěvy, vyšetření, testy a postupy.
11. Pokud se pacient nezotavil z klinicky významných nežádoucích účinků/toxicity předchozí terapie (s výjimkou periferní neuropatie stupně 3 nebo vyšší) z předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku, ozařování před zahájením podávání studovaných léků.
12. Pankreatitida: Pacienti budou vyřazeni v přítomnosti pankreatitidy 3. nebo 4. stupně nebo v anamnéze anafylaxe nebo pankreatitidy 3. stupně z asparaginázy.
13. Jiné závažné, nekontrolované akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta učinily nevhodným pro zápis do tohoto studia.
14. Anamnéza závažných hypersenzitivních reakcí včetně anafylaxe na léčbu pegylovanou L-asparaginázou.
15. Známá anamnéza koagulopatie (např. hemofilie a známý nedostatek proteinu S).
16. Aktivní tromboembolická příhoda (příhody) (tj. symptomatická navzdory zahájení antikoagulační léčby) nebo anamnéza trombóz CNS.
17. Během 7 dnů před první dávkou studovaného léku by pacienti neměli dostat následující: Silné a středně silné induktory CYP3A.
18. Malabsorpční syndrom nebo jakýkoli jiný stav, který vylučuje enterální podání.
19. Konzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo Star fruit nebo použil silný nebo středně silný inhibitor CYP3A během 2 dnů před první dávkou venetoklaxu.