Eine Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Calaspargase Pegol-mknl und Decitabin in Kombination mit Venetoclax bei pädiatrischen, jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) und lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (T- LLy)

Einschlusskriterien:

1. Pädiatrische, jugendliche oder junge erwachsene Patienten mit rezidivierender oder refraktärer T-Zell-Lymphoblasten-Leukämie (T-ALL) oder T-Zell-Lymphoblasten-Lymphom (T-LLy) gemäß der WHO-Klassifikation 2017 und NCCN v1 2021.
2. Die Patienten haben einen angemessenen Leistungsstatus (ECOG ≤2) für Patienten ≥ 16 Jahre, einen Lansky-Score > 50 für Patienten < 16 Jahre.
3. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung bzw. der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch einen Bevollmächtigten zwischen 1 Monat und 21 Jahre alt sein.
4. Patienten mit asymptomatischer ZNS-Erkrankung sind teilnahmeberechtigt (siehe auch Ausschlusskriterium Nr. 2 in Abschnitt 4.2).
5. Die folgenden Erkrankungen sind für die Studie zulässig: Erkrankungen, die eine systemische Anwendung von Glukokortikoiden erfordern, wie z. B. Autoimmunerkrankungen, akute oder chronische kontrollierte Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) oder schweres Asthma. Patienten dürfen außerdem bis zu 5 Tage lang Glukokortikoide als Zytoreduktion in Kombination mit bis zu 3 Dosen Cyclophosphamid (200 mg/m2/Tag) als Standard-Vorbehandlung bis zu 1 Tag vor Studienbeginn oder bis zu 3 Dosen Cyclophosphamid (200 mg/m2/Tag) einnehmen 2gm/m2. Dies kann auch mit PI besprochen werden.

6. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion und Laborergebnisse verfügen (erhalten innerhalb von 14 Tagen nach der Aufnahme:

   1. Gesamtserumbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom können einen Gesamtbilirubinwert von bis zu ≤3 x ULN haben.
   2. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min), sofern sie nicht mit einer Krankheit zusammenhängt.
   3. Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN, es sei denn, es besteht der Verdacht einer leukämischen Leberbeteiligung
   4. Amylase, Lipase und Triglyceride müssen vor der Verabreichung von Calaspargase pegol-mknl WNL sein. Wenn die Laborwerte außerhalb des normalen Bereichs liegen, können die behandelnden Ärzte die Dosierung/Einschreibung nach Ermessen des PI besprechen.

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-HCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und der Anwendung einer der folgenden wirksamen Verhütungsmethoden während der Studie zustimmen und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Zu den wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

   1. Antibabypillen, Hautpflaster, Injektionen zur Empfängnisverhütung, Implantate (von einem Gesundheitsdienstleister unter die Haut eingesetzt)
   2. Intrauterinpessare (IUPs) und intrauterine Hormonfreisetzungssysteme (IUS)
   3. Kondom
   4. Abstinenz
   5. Bilateraler Tubenverschluss/-ligatur oder bilateraler Tubenverschluss/-ligatur durch Hysteroskopie mit einem Hysterosalpingogramm zur Bestätigung des Erfolgs des Eingriffs
8. Männer müssen den Arzt sofort informieren, wenn die Partnerin schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet. Während dieser Studie und 90 Tage nach der letzten Behandlung sollte der Patient kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung spenden. Er muss während dieser Studie und 90 Tage nach der letzten Behandlung ein Kondom benutzen.
9. Bei den Patienten müssen zwischen der vorherigen hämatopoetischen Stammzelltransplantation und der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 30 Tage vergangen sein.
10. Patienten, die in der Lage und bereit sind, Tabletten zu schlucken oder orale Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu verwenden. Es ist keine flüssige Formulierung verfügbar.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte eines sekundären oder anderen primären Tumors oder einer Explosionskrise bei chronisch-myeloischer Leukämie (CML), mit Ausnahme von:

   urativ behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs, anderer primärer solider Tumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei dem keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt, und in den letzten 2 Jahren keine Behandlung durchgeführt wurde

2. Vorliegen einer klinisch signifikanten unkontrollierten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.

   Folgende Symptome sind zulässig: Kopfschmerzen, Erbrechen, Nervenlähmung

3. Erhebliche traumatische Verletzung oder größere Operation (große Operation bedeutet Öffnung einer Körperhöhle, z. B. Thorakotomie, Laparotomie, laparoskopische Organresektion und größere orthopädische Eingriffe, z. B. Gelenkersatz, offene Reposition und interne Fixierung) innerhalb von 14 Tagen nach dem geplanten Dosierungstag 1.
4. Männliche oder weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, ein zugelassenes, wirksames Mittel zur Empfängnisverhütung gemäß den Standards der Einrichtung anzuwenden.
5. Patienten mit unkontrollierten Infektionen (Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen) nach Ermessen des PI. Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind akzeptabel, und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien ist akzeptabel.

6. Medizinische Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie:

   Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), Arrhythmie oder Erregungsleitungsstörung, die Medikamente erfordert, oder Kardiomyopathie.

7. Patientin, die schwanger ist oder stillt. Patientin, die erwägt, während der Studie schwanger zu werden; oder innerhalb von etwa 30 Tagen nach der letzten Dosis Venetoclax, 3 Monate nach der letzten Dosis Calaspargase oder 6 Monate nach der letzten Dosis Decitabin. Für Decitabin und Calaspargase siehe auch das Produktetikett der Studienmedikamente bezüglich Schwangerschaftsvorkehrungen. Männlicher Patient, der erwägt, innerhalb von etwa 30 Tagen ein Kind zu zeugen oder während der Studie Sperma zu spenden, und zwar innerhalb von etwa 90 Tagen nach der letzten Dosis Venetoclax, Calaspargase und Decitabin. Beachten Sie für alle Studienmedikamente auch das entsprechende Etikett des Chemotherapieprodukts, wenn Sie kein Kind zeugen und kein Sperma spenden möchten.
8. Patienten können ausgeschlossen werden, wenn sie derzeit an einer anderen laufenden klinischen Studie mit Prüfpräparaten teilnehmen
9. Leberzirrhose oder andere aktive schwere Lebererkrankung oder mit Verdacht auf aktiven Alkoholmissbrauch.
10. Patienten, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, alle Studienanforderungen für klinische Besuche, Untersuchungen, Tests und Verfahren zu erfüllen.
11. Wenn sich der Patient nicht von klinisch signifikanten Nebenwirkungen/Toxizität(en) Grad 2 der vorherigen Therapie erholt hat (Ausnahme: keine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher) aufgrund früherer Chemotherapie, Operation, Bestrahlung vor Beginn der Studienmedikamente.
12. Pankreatitis: Patienten werden ausgeschlossen, wenn eine Pankreatitis Grad 3 oder 4 vorliegt oder wenn in der Vorgeschichte eine Anaphylaxie oder eine Pankreatitis Grad 3 durch Asparaginase aufgetreten ist.
13. Andere schwere, unkontrollierte akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten ungeeignet machen könnten für die Einschreibung in dieses Studium.
14. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte, einschließlich Anaphylaxie auf eine Therapie mit pegylierter L-Asparaginase.
15. Bekannte Koagulopathie in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie und bekannter Protein-S-Mangel).
16. Aktive thromboembolische Ereignisse (d. h. symptomatisch trotz Beginn einer Antikoagulationstherapie) oder ZNS-Thrombosen in der Vorgeschichte.
17. Die Patienten sollten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Folgendes nicht erhalten haben: Starke und mäßige CYP3A-Induktoren.
18. Malabsorptionssyndrom oder jede andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt.
19. Hat innerhalb von 2 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrüchte konsumiert oder einen starken oder mäßigen CYP3A-Hemmer verwendet.