En fase 2-studie for å evaluere effekten av Calaspargase Pegol-mknl og Decitabine kombinert med Venetoclax hos pediatriske, ungdommer og unge voksne pasienter med residiverende/refraktær T-celle akutt lymfatisk leukemi (T-ALL) og T-celle lymfatisk lymfom LLy)

Inkluderingskriterier:

1. Pediatriske, ungdommer eller unge voksne pasienter som har tilbakefall eller refraktær T-celle lymfoblastisk leukemi (T-ALL) eller T-celle lymfatisk lymfom (T-LLy) i henhold til 2017 WHO-klassifisering og NCCN v1 2021.
2. Pasienter har adekvat ytelsesstatus (ECOG ≤2) for pasienter ≥16 år, Lansky-score >50 for pasienter <16 år.
3. Pasienter må være 1 måned til 21 år gamle på tidspunktet for signering/eller ved at fullmektigen signerer det informerte samtykket.
4. Pasienter med asymptomatisk CNS-sykdom er kvalifisert (se også eksklusjonskriterium #2 i avsnitt 4.2.)
5. Følgende forhold er tillatt ved studien: tilstander som krever systemisk glukokortikoidbruk, som autoimmun sykdom, akutt eller kronisk kontrollert graft versus host sykdom (GVHD) eller alvorlig astma. Pasienter tillates også inntil 5 dager med glukokortikoider da cytoreduksjon i kombinasjon med inntil 3 doser cyklofosfamid (200 mg/m2/dag) er tillatt som standard prefasebehandling inntil 1 dag før start av studiebehandling eller cytarabin opp til 2gm/m2. Dette kan også diskuteres med PI.

6. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon og laboratorieresultater (oppnådd innen 14 dager etter registrering:

   1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN). Pasienter med kjent Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin opp til ≤3 x ULN.
   2. Tilstrekkelig nyrefunksjon (kreatininclearance ≥ 30 ml/min) med mindre det er relatert til sykdom.
   3. Alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN med mindre ved mistanke om leukemisk leverpåvirkning
   4. Amylase, lipase og triglyserider må være WNL før administrering av calaspargase pegol-mknl. Hvis laboratorieverdiene er utenfor normalområdet, kan de behandlende legene diskutere dosering/registrering etter PI-skjønn.

7. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin (β-HCG) graviditetstestresultat innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamenter og må godta å bruke en av følgende effektive prevensjonsmetoder under studien og i 3 måneder etter siste dose studiemedisin. Effektive metoder for prevensjon inkluderer:

   1. P-piller, hudplaster, prevensjonsinjeksjoner, implantater (plassert under huden av en helsepersonell)
   2. Intrauterine enheter (IUD) og intrauterine hormonfrigjørende systemer (IUS)
   3. Kondom
   4. Avholdenhet
   5. Bilateral tubal okklusjon/ligering eller bilateral tubal okklusjon/ligering ved hysteroskopi med et hysterosalpingogram for å bekrefte prosedyrens suksess
8. Menn må informere legen umiddelbart hvis partneren blir gravid eller mistenker graviditet. Mens i denne studien og i 90 dager etter siste behandling bør pasienten ikke donere sæd for reproduksjonsformål. Han må bruke kondom mens han er i denne studien og i 90 dager etter siste behandling.
9. Pasienter må ha hatt minst 30 dager mellom tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon og første dose studiemedisin.
10. Pasienter som kan og vil svelge tabletter eller bruke orale dispergerbare tabletter. Ingen flytende formulering er tilgjengelig.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nåværende historie med en sekundær eller annen primær svulst eller en kronisk myeloid leukemi (CML) blastkrise med unntak av:

   urativt behandlet ikke-melanomatøs hudkreft, annen primær solid svulst behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede, og ingen behandling gitt i løpet av de siste 2 årene

2. Tilstedeværelse av klinisk signifikant ukontrollert CNS-patologi som epilepsi, parese, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, organisk hjernesyndrom eller psykose.

   Tilstedeværelse av følgende er tillatt: hodepine, oppkast, nerveparese

3. Betydelig traumatisk skade eller større operasjon (større kirurgi betyr åpning av et kroppshulrom, f.eks. torakotomi, laparotomi, laparoskopisk organreseksjon og større ortopediske prosedyrer, f.eks. ledderstatning, åpen reduksjon og intern fiksering) innen 14 dager etter planlagt dosering dag 1.
4. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder, uvillige til å bruke et godkjent, effektivt prevensjonsmiddel i samsvar med institusjonens standarder.
5. Pasienter med ukontrollerte infeksjoner (virale, bakterielle eller sopp) etter PIs skjønn. Infeksjoner kontrollert med samtidige antimikrobielle midler er akseptable, og antimikrobiell profylakse i henhold til institusjonelle retningslinjer er akseptabelt.

6. Medisinsk historie med kardiovaskulær sykdom som:

   Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse III eller IV), arytmi eller ledningsavvik som krever medisinering, eller kardiomyopati.

7. Kvinnelig pasient som er gravid eller ammer. Kvinnelig pasient som vurderer å bli gravid under studien; eller innen ca. 30 dager etter siste dose med venetoclax, 3 måneder etter siste dose med calaspargase eller 6 måneder etter siste dose decitabin. For decitabin og calaspargase, se også produktetiketten for studiemedisiner for forholdsregler ved graviditet. Mannlig pasient som vurderer å bli far til barn innen ca. 30 dager eller donere sæd i løpet av studien, innen ca. 90 dager etter siste dose til venetoclax, calaspargase og decitabin. For alle studiemedikamenter, se også den relevante kjemoterapiproduktetiketten for ikke å bli far til et barn og donere sæd.
8. Pasienter kan bli ekskludert hvis de for øyeblikket er registrert i en annen pågående klinisk studie med undersøkelsesprodukter
9. Levercirrhose eller annen aktiv alvorlig leversykdom eller med mistanke om aktivt alkoholmisbruk.
10. Pasienter som ikke er i stand til eller ønsker å overholde alle studiekrav for kliniske besøk, undersøkelser, tester og prosedyrer.
11. Hvis pasienten ikke har kommet seg etter klinisk signifikant(e) grad 2 bivirkning(er)/toksisitet(er) av forrige terapi- (unntak ingen grad 3 eller høyere perifer nevropati) fra tidligere kjemoterapi, kirurgi, stråling før oppstart av studiemedikamenter.
12. Pankreatitt: Pasienter vil bli ekskludert i nærvær av grad 3 eller 4 pankreatitt eller hvis anamfylaksi eller grad 3 pankreatitt fra asparaginase.
13. Andre alvorlige, ukontrollerte akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og/eller vil gjøre pasienten upassende for påmelding til dette studiet.
14. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner inkludert anafylaksi mot pegylert L-asparaginasebehandling.
15. Kjent historie med koagulopati (f.eks. hemofili og kjent protein S-mangel).
16. Aktiv(e) tromboembolisk(e) hendelse(r) (dvs. symptomatisk til tross for oppstart av antikoagulasjonsterapi), eller historie med CNS-tromboser.
17. Pasienter skal ikke ha fått følgende innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet: Sterke og moderate CYP3A-induktorer.
18. Malabsorpsjonssyndrom eller enhver annen tilstand som utelukker enteral administrasjon.
19. Har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Star fruit eller brukt en sterk eller moderat CYP3A-hemmer innen 2 dager før den første dosen med venetoclax.