Исследование фазы 2 по оценке эффективности каласпаргазы пегол-мкнл и децитабина в сочетании с венетоклаксом у детей, подростков и молодых взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (T-ALL) и Т-клеточной лимфобластной лимфомой (T-) ЛЛи)

Критерии включения:

1. Дети, подростки и молодые взрослые пациенты с рецидивирующим или рефрактерным Т-клеточным лимфобластным лейкозом (T-ALL) или Т-клеточной лимфобластной лимфомой (T-LLy) в соответствии с классификацией ВОЗ 2017 года и NCCN v1 2021.
2. Пациенты имеют адекватный статус работоспособности (ECOG ≤2) для пациентов ≥16 лет, оценка Лански >50 для пациентов <16 лет.
3. Возраст пациентов должен быть от 1 месяца до 21 года на момент подписания/или подписания доверенным лицом информированного согласия.
4. В программе могут участвовать пациенты с бессимптомным заболеванием ЦНС (см. также Критерий исключения № 2 в разделе 4.2).
5. К участию в исследовании допускаются следующие состояния: состояния, требующие системного применения глюкокортикоидов, такие как аутоиммунные заболевания, острая или хроническая контролируемая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или тяжелая астма. Пациентам также разрешается принимать глюкокортикоиды в течение 5 дней в качестве циторедукции в сочетании с 3 дозами циклофосфамида (200 мг/м2/день) в качестве стандартного предфазового лечения за 1 день до начала исследуемого лечения или цитарабином до 2 г/м2. Это также можно обсудить с ИП.

6. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и результаты лабораторных исследований (полученные в течение 14 дней с момента включения:

   1. Общий билирубин в сыворотке ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). У пациентов с известным синдромом Жильбера общий билирубин может достигать ≤3 x ВГН.
   2. Адекватная функция почек (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин), если это не связано с заболеванием.
   3. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x ВГН; ≤5 x ВГН, за исключением случаев подозрения на лейкозное поражение печени.
   4. Амилазу, липазу и триглицериды необходимо подвергнуть WNL перед введением каласпаргазы пегол-мкнл. Если лабораторные показатели выходят за пределы нормального диапазона, лечащие врачи могут обсудить дозировку/набор ИП по своему усмотрению.

7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в сыворотке или моче в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемых препаратов и должны согласиться использовать один из следующих эффективных методов контрацепции во время исследования. и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К эффективным методам контроля над рождаемостью относятся:

   1. Противозачаточные таблетки, кожные пластыри, противозачаточные инъекции, имплантаты (вводятся под кожу врачом)
   2. Внутриматочные противозачаточные средства (ВМС) и внутриматочные системы высвобождения гормонов (ВМС)
   3. Презерватив
   4. Воздержание
   5. Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб или Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб с помощью гистероскопии с гистеросальпингографией для подтверждения успеха процедуры.
8. Мужчинам необходимо немедленно сообщить врачу, если партнерша забеременела или подозревает беременность. Во время проведения данного исследования и в течение 90 дней после последнего лечения пациенту не следует сдавать сперму в целях репродукции. Ему необходимо будет использовать презерватив во время этого исследования и в течение 90 дней после последнего лечения.
9. Между предшествующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и первой дозой исследуемого препарата у пациентов должно пройти не менее 30 дней.
10. Пациенты, способные и желающие глотать таблетки или использовать пероральные диспергируемые таблетки. Жидкий состав отсутствует.

Критерии исключения:

1. Наличие в прошлом или настоящем анамнезе вторичной или другой первичной опухоли или бластного криза хронического миелолейкоза (ХМЛ), за исключением:

   немеланоматозный рак кожи, леченный урологически, другая первичная солидная опухоль, лечение которой проводилось с лечебной целью, при отсутствии известного активного заболевания и отсутствии лечения в течение последних 2 лет

2. Наличие клинически значимой неконтролируемой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, парез, афазия, инсульт, тяжелые черепно-мозговые травмы, органический мозговой синдром или психоз.

   Допускается наличие: головных болей, рвоты, паралича нервов.

3. Значительное травматическое повреждение или обширное хирургическое вмешательство (крупное хирургическое вмешательство подразумевает вскрытие полости тела, например, торакотомия, лапаротомия, лапароскопическая резекция органа и крупные ортопедические процедуры, например, замена сустава, открытая репозиция и внутренняя фиксация) в течение 14 дней после запланированного 1-го дня приема.
4. Субъекты мужского или женского пола детородного возраста, не желающие использовать одобренные эффективные средства контрацепции в соответствии со стандартами учреждения.
5. Пациенты с неконтролируемыми инфекциями (вирусными, бактериальными или грибковыми) по усмотрению ИП. Допускаются инфекции, контролируемые одновременным применением противомикробных препаратов, а также прием антимикробной профилактики в соответствии с институциональными рекомендациями.

6. В анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как:

   Клинически значимое заболевание сердца, включая застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по NYHA), аритмию или нарушение проводимости, требующие медикаментозного лечения, или кардиомиопатию.

7. Пациентка, беременная или кормящая грудью. Пациентка, которая планирует забеременеть во время исследования; или примерно через 30 дней после приема последней дозы венетоклакса, через 3 месяца после приема последней дозы каласпаргазы или через 6 месяцев после приема последней дозы децитабина. Меры предосторожности при беременности относительно децитабина и каласпаргазы также см. на этикетке исследуемого препарата. Пациент мужского пола, который планирует стать отцом ребенка в течение примерно 30 дней или сдать сперму во время исследования, в течение примерно 90 дней после последней дозы венетоклакса, каласпаргазы и децитабина. Для всех исследуемых препаратов также см. этикетку соответствующего химиотерапевтического препарата, если вы не являетесь отцом ребенка и не являетесь донором спермы.
8. Пациенты могут быть исключены, если они в настоящее время участвуют в другом продолжающемся клиническом исследовании исследуемых продуктов.
9. Цирроз печени или другое активное тяжелое заболевание печени или при подозрении на активное злоупотребление алкоголем.
10. Пациенты, которые не могут или не желают соблюдать все требования исследования в отношении клинических посещений, обследований, анализов и процедур.
11. Если пациент не выздоровел от клинически значимых побочных эффектов/токсичности 2-й степени предыдущей терапии (за исключением периферической невропатии 3-й степени или выше) от предыдущей химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии до начала приема исследуемых препаратов.
12. Панкреатит: Пациенты будут исключены при наличии панкреатита 3 или 4 степени, а также при наличии в анамнезе анафилаксии или панкреатита 3 степени, вызванных аспарагиназой.
13. Другое тяжелое, неконтролируемое острое или хроническое соматическое или психиатрическое состояние или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать пациента неподходящим для участия в этом исследовании.
14. Серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, включая анафилаксию на терапию пегилированной L-аспарагиназой.
15. Известная коагулопатия в анамнезе (например, гемофилия и дефицит протеина S).
16. Активные тромбоэмболические явления (т. е. симптоматические, несмотря на начало антикоагулянтной терапии) или тромбозы ЦНС в анамнезе.
17. Пациенты не должны были получать следующие препараты в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата: Сильные и умеренные индукторы CYP3A.
18. Синдром мальабсорбции или любое другое состояние, исключающее энтеральное введение.
19. Употреблял грейпфруты, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу или использовал сильный или умеренный ингибитор CYP3A в течение 2 дней до первой дозы венетоклакса.