Um estudo de fase 2 para avaliar a eficácia de Calaspargase Pegol-mknl e decitabina combinada com Venetoclax em pacientes pediátricos, adolescentes e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda de células T recidivante/refratária (T-ALL) e linfoma linfoblástico de células T (T- Lly)

Critérios de inclusão:

1. Pacientes pediátricos, adolescentes ou adultos jovens que apresentam leucemia linfoblástica de células T recidivante ou refratária (LLA-T) ou linfoma linfoblástico de células T (LLy-T) de acordo com a classificação da OMS de 2017 e NCCN v1 2021.
2. Os pacientes apresentam performance status adequado (ECOG ≤2) para pacientes ≥16 anos de idade, pontuação de Lansky >50 para pacientes<16 anos de idade.
3. Os pacientes devem ter de 1 mês a 21 anos de idade no momento da assinatura/ou ter um procurador assinando o consentimento informado.
4. Pacientes com doença assintomática do SNC são elegíveis (ver também Critério de exclusão nº 2 na seção 4.2).
5. As seguintes condições são permitidas no estudo: condições que requerem uso sistêmico de glicocorticóides, como doença autoimune, doença do enxerto versus hospedeiro controlada aguda ou crônica (GVHD) ou asma grave. Os pacientes também podem receber até 5 dias de glicocorticóides, pois a citorredução em combinação com até 3 doses de ciclofosfamida (200 mg/m2/dia) é permitida como tratamento pré-fase padrão até 1 dia antes do início do tratamento do estudo ou citarabina até 2g/m2. Isso também pode ser discutido com PI.

6. Os pacientes devem ter função orgânica e resultados laboratoriais adequados (obtidos dentro de 14 dias após a inscrição:

   1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN). Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem ter bilirrubina total de até ≤3 x LSN.
   2. Função renal adequada (depuração de creatinina ≥ 30 mL/min), a menos que esteja relacionada a doença.
   3. Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x LSN; ≤5 x LSN, a menos que em caso de suspeita de envolvimento hepático leucêmico
   4. Amilase, lipase e triglicerídeos devem ser WNL antes da administração de calaspargase pegol-mknl. Se os valores laboratoriais estiverem fora da faixa normal, os médicos responsáveis ​​pelo tratamento podem discutir a dosagem/inscrição de acordo com o critério do IP.

7. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) sérico ou urinário dentro de 14 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um dos seguintes métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os métodos eficazes de controle de natalidade incluem:

   1. Pílulas anticoncepcionais, adesivos para a pele, injeções anticoncepcionais, implantes (colocados sob a pele por um profissional de saúde)
   2. Dispositivos intrauterinos (DIU) e sistemas de liberação de hormônios intrauterinos (SIU)
   3. Preservativo
   4. Abstinência
   5. Oclusão/ligadura tubária bilateral ou Oclusão/ligadura tubária bilateral por histeroscopia com histerossalpingograma para confirmar o sucesso do procedimento
8. Os homens precisam informar imediatamente o médico se a parceira engravidar ou suspeitar de gravidez. Durante este estudo e durante 90 dias após o último tratamento o paciente não deve doar esperma para fins de reprodução. Ele precisará usar preservativo durante este estudo e por 90 dias após o último tratamento.
9. Os pacientes devem ter passado pelo menos 30 dias entre o transplante anterior de células-tronco hematopoiéticas e a primeira dose do medicamento do estudo.
10. Pacientes capazes e dispostos a engolir comprimidos ou usar comprimidos dispersíveis orais. Nenhuma formulação líquida está disponível.

Critérios de exclusão:

1. História passada ou atual de tumor primário secundário ou outro tumor primário ou crise blástica de leucemia mieloide crônica (LMC), com exceção de:

   câncer de pele não melanomatoso tratado urativamente, outro tumor sólido primário tratado com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente, e nenhum tratamento administrado durante os últimos 2 anos

2. Presença de patologia não controlada do SNC clinicamente significativa, como epilepsia, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, síndrome cerebral orgânica ou psicose.

   É permitida a presença de: dores de cabeça, vômitos, paralisia nervosa

3. Lesão traumática significativa ou cirurgia de grande porte (cirurgia de grande porte significa abertura de uma cavidade corporal, por exemplo, toracotomia, laparotomia, ressecção de órgão laparoscópica e procedimentos ortopédicos de grande porte, por exemplo, substituição articular, redução aberta e fixação interna) dentro de 14 dias após a dosagem programada no dia 1.
4. Sujeitos do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar, que não desejam usar um meio de contracepção aprovado e eficaz de acordo com os padrões da instituição.
5. Pacientes com infecções não controladas (virais, bacterianas ou fúngicas) a critério do PI. As infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são aceitáveis, e a profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais é aceitável.

6. História médica de doenças cardiovasculares, como:

   Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (classe III ou IV da NYHA), arritmia ou anormalidade de condução que requer medicação ou cardiomiopatia.

7. Paciente do sexo feminino que está grávida ou amamentando. Paciente do sexo feminino que está pensando em engravidar durante o estudo; ou dentro de aproximadamente 30 dias após a última dose de venetoclax, 3 meses após a última dose de calaspargase ou 6 meses após a última dose de decitabina. Para decitabina e calaspargase, consulte também o rótulo do produto do medicamento em estudo para precauções na gravidez. Paciente do sexo masculino que está pensando em ter um filho dentro de aproximadamente 30 dias ou doar esperma durante o estudo, dentro de aproximadamente 90 dias após a última dose de venetoclax, calaspargase e decitabina. Para todos os medicamentos do estudo, consulte também o rótulo do produto de quimioterapia relevante para não ter filhos e doar esperma.
8. Os pacientes podem ser excluídos se estiverem atualmente inscritos em outro ensaio clínico em andamento com produtos sob investigação
9. Cirrose hepática ou outra doença hepática grave ativa ou com suspeita de abuso ativo de álcool.
10. Pacientes que não podem ou não desejam cumprir todos os requisitos do estudo para consultas clínicas, exames, testes e procedimentos.
11. Se o paciente não se recuperou de efeito(s)/toxicidade(s) adverso(s) clinicamente significativo(s) de grau 2 da terapia anterior - (exceto sem neuropatia periférica de grau 3 ou superior) de quimioterapia, cirurgia e radiação anteriores antes do início dos medicamentos do estudo.
12. Pancreatite: Os pacientes serão excluídos na presença de pancreatite de grau 3 ou 4 ou se houver história de anafilaxia ou pancreatite de grau 3 por asparaginase.
13. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, não controlada ou anormalidade laboratorial que, na opinião do Investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do produto experimental ou possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo.
14. História de reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia à terapia com L-Asparaginase peguilada.
15. História conhecida de coagulopatia (por exemplo, hemofilia e deficiência conhecida de proteína S).
16. Evento(s) tromboembólico(s) ativo(s) (isto é, sintomático apesar do início da terapia anticoagulante) ou história de tromboses do SNC.
17. Os pacientes não deveriam ter recebido o seguinte nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo: Indutores fortes e moderados do CYP3A.
18. Síndrome de má absorção ou qualquer outra condição que impeça a administração enteral.
19. Consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola ou usou um inibidor forte ou moderado do CYP3A nos 2 dias anteriores à primeira dose de venetoclax.