Un estudio de fase 2 para evaluar la eficacia de calaspargasa pegol-mknl y decitabina combinadas con venetoclax en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) en recaída o refractaria y linfoma linfoblástico de células T (LLA-T) LLy)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes pediátricos, adolescentes o adultos jóvenes que tienen leucemia linfoblástica de células T (LLA-T) o linfoma linfoblástico de células T (LLy-T) refractaria o en recaída según la clasificación de la OMS de 2017 y NCCN v1 2021.
2. Los pacientes tienen un estado funcional adecuado (ECOG ≤2) para pacientes ≥16 años, puntuación de Lansky >50 para pacientes <16 años.
3. Los pacientes deben tener entre 1 mes y 21 años de edad al momento de firmar o hacer que un apoderado firme el consentimiento informado.
4. Los pacientes con enfermedad asintomática del SNC son elegibles (ver también el Criterio de exclusión n.° 2 en la sección 4.2).
5. Se permiten las siguientes condiciones en el estudio: condiciones que requieren el uso de glucocorticoides sistémicos, como enfermedad autoinmune, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) controlada aguda o crónica o asma grave. A los pacientes también se les permite hasta 5 días de glucocorticoides como citorreducción en combinación con hasta 3 dosis de ciclofosfamida (200 mg/m2/día) como tratamiento prefase estándar hasta 1 día antes del inicio del tratamiento del estudio o citarabina hasta 2g/m2. Esto también se puede discutir con PI.

6. Los pacientes deben tener una función orgánica y resultados de laboratorio adecuados (obtenidos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción):

   1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN). Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden tener una bilirrubina total de hasta ≤3 x LSN.
   2. Función renal adecuada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min) a menos que esté relacionado con una enfermedad.
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x LSN; ≤5 x LSN a menos que se sospeche afectación hepática leucémica
   4. La amilasa, la lipasa y los triglicéridos deben ser WNL antes de la administración de calaspargasa pegol-mknl. Si los valores de laboratorio están fuera del rango normal, los médicos tratantes pueden discutir la dosificación/inscripción según el criterio del IP.

7. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-HCG) en suero u orina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio. y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen:

   1. Píldoras anticonceptivas, parches cutáneos, inyecciones anticonceptivas, implantes (colocados debajo de la piel por un proveedor de atención médica)
   2. Dispositivos intrauterinos (DIU) y sistemas intrauterinos de liberación de hormonas (SIU)
   3. Condón
   4. Abstinencia
   5. Oclusión/ligadura de trompas bilateral o Oclusión/ligadura de trompas bilateral mediante histeroscopia con histerosalpingografía para confirmar el éxito del procedimiento
8. Los hombres deben informar al médico de inmediato si su pareja queda embarazada o sospecha de embarazo. Mientras esté en este estudio y durante los 90 días posteriores al último tratamiento, el paciente no deberá donar esperma con fines de reproducción. Necesitará usar condón mientras esté en este estudio y durante 90 días después del último tratamiento.
9. Los pacientes deben haber transcurrido al menos 30 días entre el trasplante previo de células madre hematopoyéticas y la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Pacientes capaces y dispuestos a tragar comprimidos o utilizar comprimidos orales dispersables. No hay formulación líquida disponible.

Criterios de exclusión:

1. Historia pasada o actual de un tumor secundario u otro tumor primario o una crisis blástica de leucemia mieloide crónica (LMC), con excepción de:

   Cáncer de piel no melanomatoso tratado de forma curativa, otro tumor sólido primario tratado con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente, y ningún tratamiento administrado durante los últimos 2 años.

2. Presencia de patología del SNC no controlada clínicamente significativa, como epilepsia, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, síndrome cerebral orgánico o psicosis.

   Se permite la presencia de lo siguiente: dolores de cabeza, vómitos, parálisis nerviosa.

3. Lesión traumática significativa o cirugía mayor (cirugía mayor significa apertura de una cavidad corporal, por ejemplo, toracotomía, laparotomía, resección laparoscópica de órganos y procedimientos ortopédicos mayores, por ejemplo, reemplazo de articulaciones, reducción abierta y fijación interna) dentro de los 14 días posteriores al día 1 de la dosificación programada.
4. Sujetos masculinos o femeninos en edad fértil, que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz y aprobado de acuerdo con los estándares de la institución.
5. Pacientes con infecciones no controladas (virales, bacterianas o fúngicas) según el criterio del IP. Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos concurrentes son aceptables y la profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales es aceptable.

6. Historia médica de enfermedades cardiovasculares como:

   Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), arritmia o anomalía de la conducción que requiere medicación o miocardiopatía.

7. Paciente femenina que se encuentra embarazada o amamantando. Paciente mujer que esté considerando quedar embarazada durante el estudio; o dentro de aproximadamente 30 días después de la última dosis de venetoclax, 3 meses después de la última dosis de calaspargasa o 6 meses después de la última dosis de decitabina. Para decitabina y calaspargasa, consulte también la etiqueta del producto de los medicamentos del estudio para conocer las precauciones durante el embarazo. Paciente masculino que está considerando tener un hijo dentro de aproximadamente 30 días o donar esperma durante el estudio, dentro de aproximadamente 90 días después de la última dosis de venetoclax, calaspargasa y decitabina. Para todos los medicamentos del estudio, consulte también la etiqueta del producto de quimioterapia correspondiente para no engendrar un hijo y donar esperma.
8. Los pacientes pueden ser excluidos si actualmente están inscritos en otro ensayo clínico en curso con productos en investigación.
9. Cirrosis hepática u otra enfermedad hepática grave activa o con sospecha de abuso activo de alcohol.
10. Pacientes que no pueden o no quieren cumplir con todos los requisitos del estudio en cuanto a visitas clínicas, exámenes, pruebas y procedimientos.
11. Si el paciente no se ha recuperado de los efectos adversos/toxicidad(es) clínicamente significativos de grado 2 de la terapia anterior (excepción sin neuropatía periférica de grado 3 o superior) de quimioterapia, cirugía o radiación previas antes del inicio de los medicamentos del estudio.
12. Pancreatitis: los pacientes serán excluidos en presencia de pancreatitis de grado 3 o 4 o si tienen antecedentes de anafilaxia o pancreatitis de grado 3 por asparaginasa.
13. Otra afección médica o psiquiátrica grave, no controlada, aguda o crónica o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente sea inadecuado. para inscribirse en este estudio.
14. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves, incluida anafilaxia, al tratamiento con L-asparaginasa pegilada.
15. Historia conocida de coagulopatía (p. ej., hemofilia y deficiencia conocida de proteína S).
16. Eventos tromboembólicos activos (es decir, sintomáticos a pesar del inicio de la terapia anticoagulante) o antecedentes de trombosis del SNC.
17. Los pacientes no deberían haber recibido lo siguiente dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: Inductores potentes y moderados de CYP3A.
18. Síndrome de malabsorción o cualquier otra condición que impida la administración enteral.
19. Ha consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola o ha utilizado un inhibidor potente o moderado de CYP3A en los 2 días anteriores a la primera dosis de venetoclax.