Een fase 2-onderzoek om de werkzaamheid van Calaspargase Pegol-mknl en decitabine in combinatie met Venetoclax te evalueren bij pediatrische, adolescente en jongvolwassen patiënten met recidiverende/refractaire T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T- Lly)

Inclusiecriteria:

1. Pediatrische, adolescente of jongvolwassen patiënten met recidiverende of refractaire T-cellymfoblastische leukemie (T-ALL) of T-cellymfoblastisch lymfoom (T-LLy) volgens de WHO-classificatie van 2017 en NCCN v1 2021.
2. Patiënten hebben een adequate prestatiestatus (ECOG ≤2) voor patiënten ≥16 jaar oud, Lansky-score >50 voor patiënten<16 jaar oud.
3. Patiënten moeten tussen de 1 maand en 21 jaar oud zijn op het moment dat zij de geïnformeerde toestemming ondertekenen/of een proxy laten ondertekenen.
4. Patiënten met asymptomatische CZS-ziekte komen in aanmerking (zie ook uitsluitingscriterium #2 in rubriek 4.2).
5. De volgende aandoeningen zijn toegestaan ​​in het onderzoek: aandoeningen die systemisch gebruik van glucocorticoïden vereisen, zoals auto-immuunziekten, acute of chronische gecontroleerde graft-versus-host-ziekte (GVHD) of ernstig astma. Patiënten mogen ook maximaal 5 dagen glucocorticoïden gebruiken omdat cytoreductie in combinatie met maximaal 3 doses cyclofosfamide (200 mg/m2/dag) is toegestaan ​​als standaard prefasebehandeling tot 1 dag vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of cytarabine tot 2 gram/m2. Dit kan ook besproken worden met PI.

6. Patiënten moeten beschikken over een adequate orgaanfunctie en laboratoriumuitslagen (verkregen binnen 14 dagen na inschrijving:

   1. Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN). Patiënten met een bekend syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine hebben tot ≤3 x ULN.
   2. Adequate nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min), tenzij gerelateerd aan ziekte.
   3. Alanineaminotransferase (ALAT) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3 x ULN; ≤5 x ULN tenzij er sprake is van vermoedelijke betrokkenheid van de leukemische lever
   4. Amylase, lipase en triglyceriden moeten WNL zijn vóór toediening van calaspargase pegol-mknl. Als de laboratoriumwaarden buiten het normale bereik vallen, kunnen de behandelende artsen de dosering/inschrijving bespreken naar eigen goeddunken van de PI.

7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen een negatief serum- of urine-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-HCG) zwangerschapstestresultaat hebben en moeten akkoord gaan met het gebruik van een van de volgende effectieve anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve methoden voor anticonceptie zijn onder meer:

   1. Anticonceptiepillen, huidpleisters, anticonceptie-injecties, implantaten (door een zorgverlener onder de huid geplaatst)
   2. Intra-uteriene apparaten (IUD's) en intra-uteriene hormoonafgevende systemen (IUS)
   3. Condoom
   4. Onthouding
   5. Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders of bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders door hysteroscopie met een hysterosalpingogram om het succes van de procedure te bevestigen
8. Mannen moeten de arts onmiddellijk op de hoogte stellen als de partner zwanger wordt of vermoedt dat hij zwanger is. Tijdens dit onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste behandeling mag de patiënt geen sperma doneren voor reproductiedoeleinden. Tijdens dit onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste behandeling zal hij een condoom moeten gebruiken.
9. Er moeten ten minste 30 dagen tussen de eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie en de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel zitten.
10. Patiënten die tabletten kunnen en willen doorslikken of orale dispergeerbare tabletten kunnen gebruiken. Er is geen vloeibare formulering beschikbaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis of huidige voorgeschiedenis van een secundaire of andere primaire tumor of een blastencrisis van chronische myeloïde leukemie (CML), met uitzondering van:

   Uratief behandelde niet-melanomateuze huidkanker, andere primaire solide tumor behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte, en geen behandeling toegediend gedurende de afgelopen 2 jaar

2. Aanwezigheid van klinisch significante ongecontroleerde CZS-pathologie zoals epilepsie, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, organisch hersensyndroom of psychose.

   Aanwezigheid van het volgende is toegestaan: hoofdpijn, braken, zenuwverlamming

3. Aanzienlijk traumatisch letsel of grote operatie (grote operatie betekent het openen van een lichaamsholte, bijv. thoracotomie, laparotomie, laparoscopische orgaanresectie, en grote orthopedische procedures, bijv. gewrichtsvervanging, open reductie en interne fixatie) binnen 14 dagen na geplande doseringsdag 1.
4. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en die niet bereid zijn een goedgekeurd, effectief anticonceptiemiddel te gebruiken in overeenstemming met de normen van de instelling.
5. Patiënten met ongecontroleerde infecties (viraal, bacterieel of schimmel) naar goeddunken van PI. Infecties die onder controle worden gehouden met gelijktijdige antimicrobiële middelen zijn acceptabel, en antimicrobiële profylaxe volgens de institutionele richtlijnen is acceptabel.

6. Medische geschiedenis van hart- en vaatziekten, zoals:

   Klinisch significante hartziekte, waaronder congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV), aritmie of geleidingsafwijking waarvoor medicatie nodig is, of cardiomyopathie.

7. Vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft. Vrouwelijke patiënt die overweegt zwanger te worden tijdens het onderzoek; of binnen ongeveer 30 dagen na de laatste dosis venetoclax, 3 maanden na de laatste dosis calaspargase of 6 maanden na de laatste dosis decitabine. Voor decitabine en calaspargase, zie ook het etiket van het onderzoeksgeneesmiddel voor voorzorgsmaatregelen bij zwangerschap. Mannelijke patiënt die overweegt binnen ongeveer 30 dagen een kind te verwekken of sperma te doneren tijdens het onderzoek, binnen ongeveer 90 dagen na de laatste dosis venetoclax, calaspargase en decitabine. Zie voor alle onderzoeksgeneesmiddelen ook het relevante etiket van het chemotherapieproduct voor het niet verwekken van een kind en het doneren van sperma.
8. Patiënten kunnen worden uitgesloten als ze momenteel deelnemen aan een ander lopend klinisch onderzoek met onderzoeksproducten
9. Levercirrose of een andere actieve ernstige leverziekte of met vermoedelijk actief alcoholmisbruik.
10. Patiënten die niet in staat of bereid zijn om te voldoen aan alle onderzoeksvereisten voor klinische bezoeken, onderzoeken, tests en procedures.
11. Als de patiënt niet is hersteld van graad 2 klinisch significante bijwerkingen/toxiciteit(en) van de vorige therapie (uitgezonderd geen graad 3 of hoger perifere neuropathie) van eerdere chemotherapie, operatie of bestraling vóór aanvang van de onderzoeksgeneesmiddelen.
12. Pancreatitis: Patiënten worden uitgesloten als er sprake is van pancreatitis graad 3 of 4 of als er sprake is van anafylaxie of pancreatitis graad 3 door asparaginase.
13. Andere ernstige, ongecontroleerde acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker het risico in verband met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
14. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie op behandeling met gepegyleerd L-asparaginase.
15. Bekende voorgeschiedenis van coagulopathie (bijvoorbeeld hemofilie en bekende proteïne S-deficiëntie).
16. Actieve trombo-embolische voorvallen (d.w.z. symptomatisch ondanks het starten van een antistollingstherapie) of een voorgeschiedenis van trombose in het centrale zenuwstelsel.
17. Patiënten mogen het volgende niet binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen: Sterke en matige CYP3A-inductoren.
18. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die enterale toediening uitsluit.
19. Heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade die Sevilla-sinaasappelen bevat) of Sterfruit geconsumeerd of heeft binnen 2 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax een sterke of matige CYP3A-remmer gebruikt.