Étude de phase I sur le WJ47156 en monothérapie et en association avec d'autres traitements dans les tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

1. Homme ou femme, âgé de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature de l'ICF ;
2. Patients atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement ；
3. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 ;
4. Espérance de vie ≥ 12 semaines ;
5. Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 ;
6. Fonctionnement adéquat des organes ；
7. Les patientes ou patients en âge de procréer doivent convenir qu'ils n'ont pas l'intention de tomber enceinte pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose, et d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces avec leurs partenaires ; );
8. Participation volontaire avec consentement éclairé en signant un consentement éclairé écrit et avec une bonne conformité.

Critères d'exclusion

1. Métastases du SNC ；
2. Épanchement pleural, épanchement péritonéal ou épanchement péricardique présentant des symptômes cliniques ou nécessitant un traitement répété (par exemple, ponction ou drainage) ;
3. Incapable d'avaler des comprimés, obstruction intestinale ou autres facteurs affectant l'administration et l'absorption gastro-intestinale des comprimés
4. Pour la thérapie combinée, les patients ne seront pas inscrits dans cette étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

（1）Résultats d'imagerie lors du dépistage montrant une enveloppe tumorale d'un vaisseau majeur ou une nécrose et une cavité importantes, ce qui peut entraîner un risque hémorragique tel que jugé par l'investigateur ; （2）Patients atteints de maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (par exemple, corticostéroïdes ou médicaments immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la vascularite, etc. Cependant, l'hypothyroïdie, l'hyposurrénalisme ou l'hypopituitarisme contrôlés uniquement par un traitement hormonal substitutif, le diabète sucré de type I ne nécessitant pas de traitement systémique, le psoriasis ou le vitiligo sont autorisés ; （3） Précédemment traité par thérapie anti-PD-1/L1 ; （4） Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou antécédents de pneumonie non infectieuse traitée par corticostéroïdes, ou preuve de pneumonie active à l'imagerie lors du dépistage ; （5）Perforation gastro-intestinale, fistule, abcès abdominal et maladie ulcéreuse ou antécédents de maladie ulcéreuse du système digestif dans les 6 mois précédant la première dose (les patients présentant un ulcère stable tel qu'évalué par l'investigateur peuvent être pris en compte pour l'inscription) ; （6）Présence de plaies graves, non cicatrisées ou ouvertes, d'ulcères actifs ou de fractures non traitées ; （7） Antécédents d'hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription, ou tendance nette d'hémorragie gastro-intestinale (y compris risque hémorragique de varices œsophagiennes-gastriques sévères, lésion ulcéreuse du tube digestif localement active et sang occulte fécal positif persistant) ; （8） Hémoptysie ou saignement tumoral cliniquement significatif pour quelque raison que ce soit dans le mois précédant la première dose ; （9） Antécédents de tendance hémorragique évidente ou de dysfonctionnement sévère de la coagulation ; （10）Événements indésirables graves liés au médicament entraînant l'arrêt définitif du produit médicamenteux ou du bevacizumab ou de ses analogues ; （11）Utilisation d'un traitement antiplaquettaire ou d'un traitement anticoagulant pour le traitement dans les 14 jours précédant la première dose ; （12）Un traitement à long terme avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens est autorisé pendant de brèves périodes pour soulager les symptômes tels que la fièvre ou la douleur.

5. Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ; 6. Maladie cardiovasculaire grave, y compris, mais sans s'y limiter, infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ 2 de la New York Heart Association [NYHA]), arythmie supraventriculaire ou ventriculaire cliniquement significative nécessitant une intervention médicamenteuse, anévrisme de l'aorte nécessitant une intervention chirurgicale. réparation, tout événement de thrombose/embolie artérielle, grade 3 ou supérieur (Critères de terminologie commune pour les événements indésirables [CTCAE] v5.0) événement de thrombose/embolie veineuse, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % par échocardiographie. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms (calculé selon la méthode Fridericia ; si QTc est anormal, mesurer 3 fois à 2 minutes d'intervalle et utiliser la moyenne).

7. Infection grave (grade CTCAE > 2) dans les 28 jours précédant la première dose, telle qu'une pneumonie grave, une bactériémie, une infection et complications nécessitant une hospitalisation ; ou infection active ou cause inconnue de fièvre (> 38,5 ℃) nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 2 semaines précédant la première dose (tel que jugé par l'investigateur, les patients présentant une fièvre induite par une tumeur peuvent être inscrits) ;

8. Présence de tuberculose active, d'hépatite B (positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] et l'ADN du VHB supérieur à la limite inférieure de détection dans le site d'étude), l'hépatite C (positive pour les anticorps anti-VHC [HCVAb] et l'ARN du VHC supérieur à la limite inférieure de détection dans le site d'étude) ;

9. Antécédents d'immunodéficience, y compris test positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou antécédents de greffe d'organe allogénique connue ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ;

10. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception des tumeurs malignes (par exemple, carcinome basocellulaire de la peau et carcinome épidermoïde de la peau) qui ont reçu un traitement potentiellement curatif (plus de 5 ans) sans maladie active connue avant le premier dose, sans risque potentiel de récidive ;

11. La toxicité d'un traitement antitumoral antérieur n'a pas été retrouvée à un grade CTCTAE ≤ 1 ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion, à l'exception des éléments suivants : toxicités associées qui sont bien contrôlées selon le jugement de l'investigateur et n'affectent pas la sécurité et la conformité du traitement de l'étude, et peuvent être dépistés après confirmation par le promoteur ;

12. Utilisation préalable des médicaments ou thérapies suivants avant la première dose :

1. Avoir reçu une chimiothérapie, une immunothérapie ou une autre thérapie antitumorale ou un autre médicament expérimental dans les 21 jours précédant la première dose, ou avoir reçu du fluorouracile par voie orale, des médicaments ciblés à petites molécules ou des produits à base de plantes chinoises pour des indications antitumorales dans les 14 jours précédant la première dose. ;
2. Chirurgie majeure, radiothérapie (à l'exception de la radiothérapie palliative sur une lésion osseuse ou cérébrale localisée, qui peut être réalisée jusqu'à 14 jours avant), ou toute autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place de dispositifs d'accès vasculaire, dans les 28 jours précédant la première dose ; et toute biopsie ou autre procédure mineure dans les 7 jours précédant la première dose.
3. Dans la phase de thérapie combinée, les patients qui ont reçu un traitement systémique par corticostéroïdes (plus de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la première dose sont autorisés à utiliser des stéroïdes inhalés ou topiques ou de la prednisone systémique ≤ 10 mg. /jour et produit médicamenteux équivalent ;

4. Avoir reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose ou nécessitant d'être vacciné avec un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué pendant l'étude (uniquement pour les patients en phase de thérapie combinée) ;

   13. Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent présenter un risque accru de participation à l'étude en raison d'autres maladies physiques ou mentales graves ou d'un examen de laboratoire anormal, ou peuvent affecter l'observance du traitement ou interférer avec les résultats de l'étude, et ne sont pas aptes à participer à cette étude.