Estudo de fase I da monoterapia WJ47156 e em combinação com outra terapia em tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

1. Homem ou mulher, com idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do TCLE;
2. Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados histologicamente ou citologicamente;
3. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
4. Expectativa de vida ≥ 12 semanas;
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1;
6. Função adequada do órgão;
7. Pacientes do sexo feminino ou masculino com potencial para engravidar devem concordar que não têm intenção de engravidar durante o estudo e por 6 meses após a última dose, e usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes com seus parceiros; );
8. Participação voluntária com consentimento informado total, mediante assinatura de termo de consentimento livre e esclarecido, e com bom cumprimento.

Critérios de exclusão

1. Metástase no SNC;
2. Derrame pleural, derrame peritoneal ou derrame pericárdico com sintomas clínicos ou necessitando de tratamento repetido (por exemplo, punção ou drenagem);
3. Incapacidade de engolir comprimidos, obstrução intestinal ou outros fatores que afetam a administração e a absorção gastrointestinal dos comprimidos
4. Para a terapia combinada, os pacientes não serão incluídos neste estudo se atenderem a algum dos seguintes critérios:

（1） Achados de imagem na triagem mostrando revestimento tumoral de um vaso principal ou necrose e cavidade significativa, o que pode levar a um risco hemorrágico conforme julgado pelo investigador; （2）Pacientes com doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (por exemplo, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose, incluindo, mas não limitado a, lúpus eritematoso sistêmico sistêmico, esclerose múltipla, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, vasculite, etc. Entretanto, são permitidos hipotireoidismo, hipoadrenalismo ou hipopituitarismo controlados apenas por terapia de reposição hormonal, diabetes mellitus tipo I sem necessidade de tratamento sistêmico, psoríase ou vitiligo; （3） Anteriormente tratado com terapia anti-PD-1/L1; （4） História de doença pulmonar intersticial ou história prévia de pneumonia não infecciosa tratada com corticosteroides ou evidência de pneumonia ativa em exames de imagem na triagem; （5） Perfuração gastrointestinal, fístula, abscesso abdominal e doença ulcerativa ou história de doença ulcerativa do sistema digestivo nos 6 meses anteriores à primeira dose (pacientes com úlcera estável conforme avaliado pelo investigador podem ser considerados para inscrição); （6）Presença de feridas graves, não cicatrizadas ou abertas, úlceras ativas ou fraturas não tratadas; （7） História de sangramento gastrointestinal nos 6 meses anteriores à inscrição, ou tendência clara de sangramento gastrointestinal (incluindo risco hemorrágico de varizes esôfago-gástricas graves, lesão ulcerativa do trato digestivo localmente ativa e sangue oculto fecal positivo persistente); （8） Hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral por qualquer motivo dentro de um mês antes da primeira dose; （9） História de tendência óbvia a sangramento ou disfunção grave de coagulação; （10） Eventos adversos graves relacionados ao medicamento, levando à descontinuação permanente do medicamento ou do bevacizumabe ou seus análogos; （11） Uso de terapia antiplaquetária ou terapia anticoagulante para tratamento nos 14 dias anteriores à primeira dose; （12）O tratamento de longo prazo com anti-inflamatórios não esteróides é permitido por breves períodos de tempo para aliviar sintomas como febre ou dor.

5. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; 6. Doença cardiovascular grave, incluindo, mas não se limitando a, infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ 2 da New York Heart Association [NYHA], arritmia supraventricular ou ventricular clinicamente significativa que requer intervenção medicamentosa, aneurisma da aorta que requer cirurgia reparo, qualquer evento de trombose/embolia arterial, Grau 3 ou superior (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] v5.0) evento de trombose/embolia venosa, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% pela ecocardiografia. Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms (calculado pelo método de Fridericia; se QTc estiver anormal, medir 3 vezes com intervalo de 2 minutos e usar a média).

7. Infecção grave (Grau CTCAE> 2) nos 28 dias anteriores à primeira dose, como pneumonia grave, bacteremia, infecção e complicações que requerem hospitalização; ou infecção ativa ou causa desconhecida de febre (>38,5℃) requerendo tratamento anti-infeccioso sistêmico dentro de 2 semanas antes da primeira dose (conforme julgado pelo investigador, pacientes com febre induzida por tumor podem ser inscritos);

8. Presença de tuberculose ativa, hepatite B (positiva para antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] e DNA do HBV superior ao limite inferior de detecção no local do estudo), hepatite C (positiva para anticorpo do HCV [HCVAb] e RNA do HCV superior a o limite inferior de detecção no local de estudo);

9. História de imunodeficiência, incluindo teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou história de órgão alogênico conhecido transplante ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

10. História de outro tumor maligno primário, com exceção de tumores malignos (por exemplo, carcinoma basocelular da pele e carcinoma espinocelular da pele) que receberam terapia potencialmente curativa (mais de 5 anos) sem doença ativa conhecida antes do primeiro dose, sem risco potencial de recorrência;

11. A toxicidade da terapia antitumoral anterior não foi recuperada para Grau CTCTAE ≤ 1 ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção do seguinte: toxicidades relacionadas que são bem controladas conforme julgado pelo investigador e não afetam a segurança e conformidade do tratamento do estudo, podendo ser triados após confirmação pelo Patrocinador;

12. Uso prévio dos seguintes medicamentos ou terapias antes da primeira dose:

1. Ter recebido quimioterapia, imunoterapia ou outra terapia antitumoral ou outro medicamento experimental nos 21 dias anteriores à primeira dose, ou ter recebido fluorouracil oral, medicamentos direcionados a moléculas pequenas ou produtos fitoterápicos chineses para indicações antitumorais nos 14 dias anteriores à primeira dose ;
2. Cirurgia de grande porte, radioterapia (com exceção da radiação paliativa para uma lesão óssea ou cerebral localizada, que pode ser concluída até 14 dias antes) ou qualquer outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de dispositivos de acesso vascular, nos 28 dias anteriores à a primeira dose; e qualquer biópsia ou outro procedimento menor nos 7 dias anteriores à primeira dose.
3. Na fase de terapia combinada, os pacientes que receberam tratamento sistêmico com corticosteróides (mais de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros imunossupressores nas 2 semanas anteriores à primeira dose podem usar esteróides inalados ou tópicos ou prednisona sistêmica ≤10 mg /dia e medicamento equivalente;

4. Ter recebido qualquer vacina viva ou vacina viva atenuada nos 28 dias anteriores à primeira dose ou necessitar de ser vacinado com vacina viva ou vacina viva atenuada durante o estudo (apenas para pacientes em fase de terapia combinada);

   13. Pacientes que, na opinião do investigador, podem estar em risco aumentado de participação no estudo devido a outras doenças físicas ou mentais graves ou exames laboratoriais anormais, ou podem afetar a adesão ao tratamento ou interferir nos resultados do estudo, e não são adequados para participação neste estudo.