Phase-I-Studie zur WJ47156-Monotherapie und in Kombination mit anderen Therapien bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, 18 bis 75 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF;
2. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren;
3. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1;
4. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen;
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1;
6. Angemessene Organfunktion ；
7. Weibliche oder männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, dass sie während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis nicht die Absicht haben, schwanger zu werden, und dass sie mit ihren Partnern hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; );
8. Freiwillige Teilnahme mit vollständiger Einverständniserklärung durch Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung und guter Compliance.

Ausschlusskriterien

1. ZNS-Metastasierung;
2. Pleuraerguss, Peritonealerguss oder Perikarderguss mit klinischen Symptomen oder einer wiederholten Behandlung (z. B. Punktion oder Drainage);
3. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Darmverschluss oder andere Faktoren, die die Verabreichung und gastrointestinale Resorption von Tabletten beeinflussen
4. Für die Kombinationstherapie werden Patienten nicht in diese Studie aufgenommen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

(1) Bildgebende Befunde beim Screening, die die Tumorumhüllung eines großen Gefäßes oder eine erhebliche Nekrose und Höhle zeigen, was nach Einschätzung des Untersuchers zu einem Blutungsrisiko führen kann; (2) Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung (z. B. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Vaskulitis, usw. Allerdings sind Hypothyreose, Hypoadrenalismus oder Hypopituitarismus, die nur durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden können, Diabetes mellitus Typ I, der keine systemische Behandlung erfordert, Psoriasis oder Vitiligo zulässig. (3) Zuvor mit Anti-PD-1/L1-Therapie behandelt; (4) Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Lungenentzündung, die mit Kortikosteroiden behandelt wurde, oder Nachweis einer aktiven Lungenentzündung in der Bildgebung beim Screening; (5) Magen-Darm-Perforation, Fistel, Bauchabszess und ulzerative Erkrankung oder Vorgeschichte einer ulzerativen Erkrankung des Verdauungssystems innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten mit stabilen Geschwüren nach Einschätzung des Prüfarztes können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden); (6) Vorliegen schwerer, nicht verheilter oder offener Wunden, aktiver Geschwüre oder unbehandelter Frakturen; (7) Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder klare Tendenz zu Magen-Darm-Blutungen (einschließlich hämorrhagischem Risiko schwerer Ösophagus-Magen-Varizen, lokal aktiver ulzerativer Läsion des Verdauungstrakts und anhaltend positivem okkultem Blut im Stuhl); (8) Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung aus irgendeinem Grund innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis; (9) Offensichtliche Blutungsneigung oder schwere Gerinnungsstörung in der Vorgeschichte; (10) Schwerwiegende arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum dauerhaften Absetzen des Arzneimittels oder von Bevacizumab oder seinen Analoga führen; (11) Verwendung einer Thrombozytenaggregationshemmung oder einer gerinnungshemmenden Therapie zur Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis; （12）Eine Langzeitbehandlung mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten ist für kurze Zeit zulässig, um Symptome wie Fieber oder Schmerzen zu lindern.

5. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie; 6. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (Klasse ≥ 2 der New York Heart Association [NYHA]), klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie, die einen medikamentösen Eingriff erfordert, Aortenaneurysma, das einen chirurgischen Eingriff erfordert Reparatur, jedes arterielle Thrombose-/Embolie-Ereignis, Grad 3 oder höher (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0), venöses Thrombose-/Embolie-Ereignis, vorübergehender ischämischer Anfall, zerebraler Gefäßunfall; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % laut Echokardiographie. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms (berechnet nach der Fridericia-Methode; wenn QTc abnormal ist, messen Sie dreimal im Abstand von 2 Minuten und verwenden Sie den Durchschnitt).

7. Schwere Infektion (CTCAE-Grad > 2) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, wie z. B. schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Infektion und Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; oder aktive Infektion oder unbekannte Ursache für Fieber (>38,5℃) eine systemische Antiinfektionsbehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erforderlich ist (nach Einschätzung des Prüfarztes können Patienten mit tumorinduziertem Fieber aufgenommen werden);

8. Vorliegen einer aktiven Tuberkulose, Hepatitis B (positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und HBV-DNA höher als die untere Nachweisgrenze am Untersuchungsort), Hepatitis C (positiv für HCV-Antikörper [HCVAb] und HCV-RNA höher als die untere Nachweisgrenze am Untersuchungsort);

9. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich positivem Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), oder Vorgeschichte einer bekannten allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation;

10. Vorgeschichte eines anderen primären bösartigen Tumors, mit Ausnahme bösartiger Tumoren (z. B. Basalzellkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom der Haut), die vor dem ersten Mal eine potenziell kurative Therapie erhalten haben (mehr als 5 Jahre), ohne dass eine aktive Erkrankung bekannt war Dosis, ohne potenzielles Risiko eines erneuten Auftretens;

11. Die Toxizität einer früheren Antitumortherapie wurde nicht auf CTCTAE-Grad ≤ 1 oder auf das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien angegebene Niveau wiederhergestellt, mit Ausnahme der folgenden: damit verbundene Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes gut kontrolliert sind und keinen Einfluss haben die Sicherheit und Compliance der Studienbehandlung und kann nach Bestätigung durch den Sponsor überprüft werden;

12. Vorherige Einnahme der folgenden Medikamente oder Therapien vor der ersten Dosis:

1. Sie haben innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis eine Chemotherapie, Immuntherapie oder eine andere Antitumortherapie oder ein anderes Prüfpräparat erhalten oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis orales Fluorouracil, zielgerichtete niedermolekulare Medikamente oder chinesische Kräuterprodukte für Antitumorindikationen erhalten ;
2. Größere Operation, Strahlentherapie (mit Ausnahme der palliativen Bestrahlung einer lokalisierten Knochen- oder Hirnläsion, die bis zu 14 Tage vorher abgeschlossen werden kann) oder jeder andere kleinere chirurgische Eingriff, mit Ausnahme der Platzierung von Gefäßzugangsgeräten, innerhalb von 28 Tagen davor die erste Dosis; und jede Biopsie oder andere kleinere Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
3. In der Kombinationstherapiephase dürfen Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva erhalten haben, inhalative oder topische Steroide oder systemisches Prednison ≤ 10 mg verwenden /Tag und gleichwertiges Arzneimittel;

4. Sie haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff oder einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten oder müssen während der Studie mit einem Lebendimpfstoff oder einem abgeschwächten Lebendimpfstoff geimpft werden (nur für Patienten in der Kombinationstherapiephase);

   13. Patienten, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes aufgrund anderer schwerwiegender körperlicher oder geistiger Erkrankungen oder abnormaler Laboruntersuchungen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Teilnahme an der Studie besteht oder die Einhaltung der Behandlung beeinträchtigen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können, und sind für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet.