Fase I-studie van monotherapie WJ47156 en in combinatie met andere therapie bij gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, 18 tot en met 75 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF;
2. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige solide tumoren;
3. Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1;
4. Levensverwachting ≥ 12 weken;
5. Tenminste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1;
6. Adequate orgaanfunctie;
7. Vrouwelijke of mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen dat zij niet van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis, en dat zij niet de intentie hebben om samen met hun partners zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken; );
8. Vrijwillige deelname met volledige geïnformeerde toestemming door ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemming en met goede naleving.

Uitsluitingscriteria

1. CZS-metastase;
2. Pleurale effusie, peritoneale effusie of pericardiale effusie met klinische symptomen of die herhaalde behandeling vereisen (bijvoorbeeld punctie of drainage);
3. Niet in staat zijn tabletten door te slikken, darmobstructie of andere factoren die de toediening en gastro-intestinale absorptie van tabletten beïnvloeden
4. Voor de combinatietherapie worden patiënten niet in dit onderzoek opgenomen als zij aan een van de volgende criteria voldoen:

（1）Bevindingen uit beeldvorming bij screening die tumoromhulling van een groot vat of significante necrose en holte aantonen, wat kan leiden tot een risico op bloedingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker; (2) Patiënten met actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (bijv. corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot systemische systemische lupus erythematosus, multiple sclerose, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculitis, enz. Hypothyreoïdie, hypoadrenalisme of hypopituïtarisme die alleen onder controle worden gebracht door hormoonsubstitutietherapie, diabetes mellitus type I waarvoor geen systemische behandeling nodig is, psoriasis of vitiligo zijn echter toegestaan; （3）Eerder behandeld met anti-PD-1/L1-therapie; (4) Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie behandeld met corticosteroïden, of bewijs van actieve pneumonie bij beeldvorming tijdens screening; (5) Gastro-intestinale perforatie, fistel, abces in de buik en ulceratieve ziekte of voorgeschiedenis van ulceratieve ziekte van het spijsverteringsstelsel binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis (patiënten met een stabiele maagzweer, zoals beoordeeld door de onderzoeker, kunnen in aanmerking komen voor deelname); （6）Aanwezigheid van ernstige, niet-genezen of open wonden, actieve zweren of onbehandelde fracturen; (7) Voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving, of een duidelijke neiging tot gastro-intestinale bloedingen (inclusief bloedingsrisico op ernstige slokdarm-maagvarices, lokaal actieve ulceratieve laesie van het spijsverteringskanaal en aanhoudend positief fecaal occult bloed); (8) Klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding om welke reden dan ook binnen één maand voorafgaand aan de eerste dosis; (9) Geschiedenis van duidelijke neiging tot bloeden of ernstige stollingsstoornissen; （10）Ernstige geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die leiden tot definitieve stopzetting van het geneesmiddel of bevacizumab of zijn analogen; （11）Gebruik van bloedplaatjesaggregatieremmers of antistollingstherapie voor behandeling binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis; (12) Langdurige behandeling met niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen is toegestaan ​​gedurende korte perioden om symptomen zoals koorts of pijn te verlichten.

5. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie; 6. Ernstige hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ 2), klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is, aorta-aneurysma waarvoor chirurgische ingreep nodig is herstel, eventuele arteriële trombose/embolie, graad 3 of hoger (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) veneuze trombose/embolie, transiënte ischemische aanval, cerebraal vasculair accident; Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% volgens echocardiografie. Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 ms (berekend volgens de Fridericia-methode; als QTc abnormaal is, meet dan 3 keer met een interval van 2 minuten en gebruik het gemiddelde).

7. Ernstige infectie (CTCAE-graad > 2) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, infectie en complicaties die ziekenhuisopname vereisen; of actieve infectie of onbekende oorzaak van koorts (>38,5℃) waarvoor een systemische anti-infectiebehandeling nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis (naar het oordeel van de onderzoeker kunnen patiënten met tumor-geïnduceerde koorts worden geïncludeerd);

8. Aanwezigheid van actieve tuberculose, hepatitis B (positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en HBV-DNA hoger dan de onderste detectielimiet op de onderzoekslocatie), hepatitis C (positief voor HCV-antilichaam [HCVAb] en HCV-RNA hoger dan de ondergrens van detectie op de onderzoekslocatie);

9. Voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of voorgeschiedenis van bekende allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;

10. Voorgeschiedenis van een andere primaire kwaadaardige tumor, met uitzondering van kwaadaardige tumoren (bijv. basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid) die potentieel curatieve therapie hebben gekregen (meer dan 5 jaar) zonder bekende actieve ziekte voorafgaand aan de eerste dosis, zonder potentieel risico op herhaling;

11. De toxiciteit van eerdere antitumortherapie is niet hersteld tot CTCTAE-graad ≤ 1 of tot het niveau gespecificeerd in de inclusie-/uitsluitingscriteria, met uitzondering van het volgende: gerelateerde toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker goed onder controle zijn en geen invloed hebben op de veiligheid en naleving van de onderzoeksbehandeling, en kan worden gescreend na bevestiging door de sponsor;

12. Voorafgaand gebruik van de volgende medicijnen of therapieën vóór de eerste dosis:

1. Als u binnen 21 dagen vóór de eerste dosis chemotherapie, immunotherapie of een andere antitumortherapie of een ander onderzoeksmedicijn heeft gekregen, of binnen 14 dagen vóór de eerste dosis oraal fluorouracil, op kleine moleculen gerichte medicijnen of Chinese kruidenproducten heeft gekregen voor antitumorindicaties ;
2. Grote operatie, bestralingstherapie (met uitzondering van palliatieve bestraling van een gelokaliseerde bot- of hersenlaesie, die maximaal 14 dagen voorafgaand kan worden voltooid), of enige andere kleine chirurgische ingreep, met uitzondering van de plaatsing van vasculaire toegangsapparaten, binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling. de eerste dosis; en elke biopsie of andere kleine ingreep binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
3. In de combinatietherapiefase mogen patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis een systemische behandeling met corticosteroïden (meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva hebben gekregen, geïnhaleerde of plaatselijke steroïden of systemische prednison ≤10 mg gebruiken. /dag en gelijkwaardig geneesmiddel;

4. Als u binnen 28 dagen vóór de eerste dosis een levend vaccin of verzwakt levend vaccin heeft gekregen of tijdens het onderzoek moet worden gevaccineerd met een levend vaccin of verzwakt levend vaccin (alleen voor patiënten in de combinatietherapiefase);

   13. Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk een verhoogd risico lopen op deelname aan het onderzoek als gevolg van andere ernstige lichamelijke of geestelijke ziekten of abnormaal laboratoriumonderzoek, of die de therapietrouw kunnen beïnvloeden of de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, en zijn niet geschikt voor deelname aan dit onderzoek.