Estudio de fase I de monoterapia WJ47156 y en combinación con otra terapia en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 18 a 75 años (inclusive) al momento de firmar el CIF;
2. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados histológica o citológicamente;
3. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1;
4. Esperanza de vida ≥ 12 semanas;
5. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1;
6. Función adecuada de los órganos;
7. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil deben aceptar que no tienen intención de quedar embarazadas durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis, y de utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces con sus parejas; );
8. Participación voluntaria con pleno consentimiento informado mediante la firma de un consentimiento informado por escrito, y con buen cumplimiento.

Criterios de exclusión

1. Metástasis en el SNC；
2. Derrame pleural, derrame peritoneal o derrame pericárdico con síntomas clínicos o que requieran tratamiento repetido (p. ej., punción o drenaje);
3. Incapacidad para tragar comprimidos, obstrucción intestinal u otros factores que afectan la administración y la absorción gastrointestinal de los comprimidos.
4. Para la terapia combinada, los pacientes no se inscribirán en este estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

(1) Hallazgos de imágenes en la selección que muestran el recubrimiento tumoral de un vaso importante o una necrosis y cavidad significativas, lo que puede conducir a un riesgo hemorrágico a juicio del investigador; (2) Pacientes con enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico (p. ej., corticosteroides o fármacos inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, etc. Sin embargo, se permiten el hipotiroidismo, el hipoadrenalismo o el hipopituitarismo controlados únicamente con terapia de reemplazo hormonal, la diabetes mellitus tipo I que no requiere tratamiento sistémico, la psoriasis o el vitíligo; (3) Tratado previamente con terapia anti-PD-1/L1; (4) Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonía no infecciosa tratada con corticosteroides, o evidencia de neumonía activa en las imágenes en el momento del cribado; (5) Perforación gastrointestinal, fístula, absceso abdominal y enfermedad ulcerosa o antecedentes de enfermedad ulcerosa del sistema digestivo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis (se pueden considerar para la inscripción pacientes con úlcera estable según la evaluación del investigador); (6) Presencia de heridas graves, no cicatrizadas o abiertas, úlceras activas o fracturas no tratadas; (7) Antecedentes de hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o tendencia clara de hemorragia gastrointestinal (incluido el riesgo hemorrágico de várices esofágicas-gástricas graves, lesión ulcerosa del tracto digestivo localmente activa y sangre oculta en heces positiva persistente); (8) Hemoptisis o sangrado tumoral clínicamente significativo por cualquier motivo dentro del mes anterior a la primera dosis; (9) Historia de tendencia evidente a sangrar o disfunción grave de la coagulación; (10) Eventos adversos graves relacionados con el fármaco que conduzcan a la interrupción permanente del fármaco o de bevacizumab o sus análogos; (11) Uso de terapia antiplaquetaria o terapia anticoagulante para el tratamiento dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis; (12) Se permite el tratamiento a largo plazo con medicamentos antiinflamatorios no esteroides durante breves períodos de tiempo para aliviar síntomas como fiebre o dolor.

5. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica> 100 mmHg) o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; 6. Enfermedad cardiovascular grave, que incluye, entre otras, infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥ 2 de la New York Heart Association [NYHA]), arritmia supraventricular o ventricular clínicamente significativa que requiere intervención farmacológica, aneurisma aórtico que requiere cirugía. reparación, cualquier evento de trombosis/embolia arterial, Grado 3 o superior (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] v5.0), evento de trombosis/embolia venosa, ataque isquémico transitorio, accidente vascular cerebral; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% por ecocardiografía. Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms (calculado mediante el método de Fridericia; si el QTc es anormal, medir 3 veces con un intervalo de 2 minutos y utilizar el promedio).

7. Infección grave (grado CTCAE> 2) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, como neumonía grave, bacteriemia, infección y complicaciones que requieran hospitalización; o infección activa o causa desconocida de fiebre (>38,5 ℃) que requieran tratamiento antiinfeccioso sistémico dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis (a juicio del investigador, se pueden inscribir pacientes con fiebre inducida por tumores);

8. Presencia de tuberculosis activa, hepatitis B (positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y ADN del VHB superior al límite inferior de detección en el sitio del estudio), hepatitis C (positivo para anticuerpos del VHC [HCVAb] y ARN del VHC superior al el límite inferior de detección en el sitio de estudio);

9. Historial de inmunodeficiencia, incluida la prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o antecedentes de alotrasplante de órganos conocido o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;

10. Historia de otro tumor maligno primario, con excepción de tumores malignos (p. ej., carcinoma de células basales de piel y carcinoma de células escamosas de piel) que hayan recibido terapia potencialmente curativa (más de 5 años) sin enfermedad activa conocida antes del primero. dosis, sin riesgo potencial de recurrencia;

11. La toxicidad de la terapia antitumoral previa no se ha recuperado al grado CTCTAE ≤ 1 o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, con la excepción de lo siguiente: toxicidades relacionadas que estén bien controladas a juicio del investigador y no afecten la seguridad y cumplimiento del tratamiento del estudio, y puede ser evaluado después de la confirmación por parte del Patrocinador;

12. Uso previo de los siguientes medicamentos o terapias antes de la primera dosis:

1. Haber recibido quimioterapia, inmunoterapia u otra terapia antitumoral u otro medicamento en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis, o haber recibido fluorouracilo oral, medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas o productos herbales chinos para indicaciones antitumorales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. ;
2. Cirugía mayor, radioterapia (con excepción de la radiación paliativa a una lesión ósea o cerebral localizada, que puede completarse hasta 14 días antes), o cualquier otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de dispositivos de acceso vascular, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; y cualquier biopsia u otro procedimiento menor dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
3. En la fase de terapia combinada, los pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis pueden usar esteroides inhalados o tópicos o prednisona sistémica ≤10 mg. /día y medicamento equivalente;

4. Haber recibido alguna vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis o requerir ser vacunado con vacuna viva o vacuna viva atenuada durante el estudio (solo para pacientes en fase de terapia combinada);

   13. Pacientes que, en opinión del investigador, pueden tener un mayor riesgo de participar en el estudio debido a otras enfermedades físicas o mentales graves o exámenes de laboratorio anormales, o pueden afectar el cumplimiento del tratamiento o interferir con los resultados del estudio, y no son aptos para participar en este estudio.