Badanie fazy I dotyczące monoterapii WJ47156 oraz w skojarzeniu z inną terapią w zaawansowanych guzach litych

Kryteria włączenia:

1. Mężczyzna lub kobieta, wiek od 18 do 75 lat (włącznie) w momencie podpisania ICF;
2. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym złośliwym guzem litym;
3. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1;
4. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni;
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1;
6. Odpowiednia funkcja narządów;
7. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą zgodzić się, że nie mają zamiaru zajść w ciążę w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki oraz że będą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w towarzystwie swoich partnerek; );
8. Dobrowolny udział za pełną świadomą zgodą poprzez podpisanie pisemnej świadomej zgody i przestrzeganie zasad.

Kryteria wykluczenia

1. Przerzuty do OUN;
2. Wysięk opłucnowy, wysięk otrzewnowy lub wysięk osierdziowy z objawami klinicznymi lub wymagający powtarzanego leczenia (np. nakłucia lub drenażu);
3. Niemożność połykania tabletek, niedrożność jelit lub inne czynniki wpływające na podawanie i wchłanianie tabletek z przewodu pokarmowego
4. W przypadku terapii skojarzonej pacjenci nie zostaną włączeni do tego badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

（1） Wyniki badań obrazowych podczas badania przesiewowego wykazują, że guz otacza duże naczynie lub znaczną martwicę i jamę, co według oceny badacza może prowadzić do ryzyka krwotoku; (2) Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego (np. kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką, w tym między innymi z toczniem rumieniowatym układowym, stwardnieniem rozsianym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobą zapalną jelit, zapaleniem naczyń, itp. Dopuszczalna jest natomiast niedoczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy lub niedoczynność przysadki kontrolowana wyłącznie hormonalną terapią zastępczą, cukrzyca typu I niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego, łuszczyca lub bielactwo nabyte; (3) Wcześniej leczony terapią anty-PD-1/L1; (4) Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub niezakaźne zapalenie płuc leczone kortykosteroidami lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniach obrazowych podczas badań przesiewowych; (5) Perforacja przewodu pokarmowego, przetoka, ropień jamy brzusznej i choroba wrzodowa lub choroba wrzodowa układu trawiennego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką (można rozważyć włączenie pacjentów ze stabilnym wrzodem w ocenie badacza); (6) Obecność poważnych, niezagojonych lub otwartych ran, aktywnych owrzodzeń lub nieleczonych złamań; (7) Krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub wyraźna tendencja do krwawień z przewodu pokarmowego (w tym ryzyko krwotoku z powodu ciężkich żylaków przełyku i żołądka, miejscowo czynne wrzodziejące uszkodzenie przewodu pokarmowego i utrzymujący się dodatni wynik krwi utajonej w kale); (8) Klinicznie istotne krwioplucie lub krwawienie z guza z dowolnej przyczyny w ciągu jednego miesiąca przed pierwszą dawką; (9) Wyraźna skłonność do krwawień lub poważne zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie; (10) Ciężkie działania niepożądane związane z lekiem prowadzące do trwałego odstawienia produktu leczniczego lub bewacyzumabu lub jego analogów; (11) Stosowanie terapii przeciwpłytkowej lub przeciwzakrzepowej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; (12) Dozwolone jest długotrwałe leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi przez krótki czas w celu złagodzenia objawów, takich jak gorączka lub ból.

5. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) lub przebyty przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa; 6. Ciężka choroba układu krążenia, w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (klasa ≥ 2 według New York Heart Association [NYHA]), klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji farmakologicznej, tętniak aorty wymagający leczenia operacyjnego naprawa, wszelkie zdarzenia zakrzepicy/zatorowości tętniczej stopnia 3. lub wyższego (wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych [CTCAE] wersja 5.0) zdarzenie zakrzepicy/zatorowości żylnej, przejściowy napad niedokrwienny, udar naczyniowy mózgu; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms (obliczony metodą Fridericia; jeśli odstęp QTc jest nieprawidłowy, zmierzyć 3 razy w odstępie 2 minut i zastosować średnią).

7. Poważne zakażenie (stopień CTCAE > 2) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki, takie jak poważne zapalenie płuc, bakteriemia, zakażenie i powikłania wymagające hospitalizacji; lub aktywna infekcja lub nieznana przyczyna gorączki (>38,5℃) wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (w ocenie badacza do badania można włączyć pacjentów z gorączką wywołaną nowotworem);

8. Obecność aktywnej gruźlicy, wirusowego zapalenia wątroby typu B (dodatni w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i DNA HBV powyżej dolnej granicy wykrywalności w ośrodku), wirusowego zapalenia wątroby typu C (dodatni w kierunku przeciwciał HCV [HCVAb] i RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności dolna granica wykrywalności w ośrodku badawczym);

9. Historia niedoborów odporności, w tym dodatni wynik testu na wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) lub historia znanego allogenicznego przeszczepienia narządu lub allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych;

10. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworów złośliwych (np. raka podstawnokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego skóry), które otrzymywały terapię potencjalnie wyleczalną (ponad 5 lat) bez znanej aktywnej choroby przed pierwszym dawka, bez potencjalnego ryzyka nawrotu;

11. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie została przywrócona do stopnia ≤ 1 w skali CTCTAE lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem następujących: powiązanych toksyczności, które są dobrze kontrolowane według oceny badacza i nie wpływają bezpieczeństwo i zgodność badanego leczenia i mogą zostać sprawdzone po potwierdzeniu przez Sponsora;

12. Wcześniejsze stosowanie następujących leków lub terapii przed pierwszą dawką:

1. Po otrzymaniu chemioterapii, immunoterapii lub innej terapii przeciwnowotworowej lub innego badanego leku w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką lub po otrzymaniu doustnego fluorouracylu, leków drobnocząsteczkowych lub chińskich produktów ziołowych ze wskazań przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką ;
2. Poważny zabieg chirurgiczny, radioterapia (z wyjątkiem paliatywnego napromieniania miejscowych zmian w kościach lub mózgu, które można zakończyć do 14 dni przed zabiegiem) lub jakikolwiek inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzeń dostępu naczyniowego, w ciągu 28 dni przed zabiegiem pierwsza dawka; oraz jakąkolwiek biopsję lub inną drobną procedurę w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.
3. W fazie terapii skojarzonej pacjenci, którzy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką otrzymywali leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidami (ponad 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjnymi, mogą stosować steroidy wziewne lub miejscowe lub prednizon podawany ogólnoustrojowo w dawce ≤10 mg /dzień i równoważny produkt leczniczy;

4. Otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki lub atenuowanej żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką lub konieczność zaszczepienia się żywą szczepionką lub atenuowaną żywą szczepionką w trakcie badania (tylko w przypadku pacjentów w fazie leczenia skojarzonego);

   13. Pacjenci, którzy w ocenie badacza mogą znajdować się w grupie zwiększonego ryzyka udziału w badaniu z powodu innych poważnych chorób fizycznych lub psychicznych albo nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, albo mogą mieć wpływ na przestrzeganie leczenia lub zakłócać wyniki badania, oraz nie nadają się do udziału w tym badaniu.