Studie fáze I monoterapie WJ47156 a v kombinaci s jinou terapií u pokročilých pevných nádorů

Kritéria zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 až 75 let (včetně) v době podpisu ICF;
2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými maligními solidními nádory；
3. skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1;
4. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů;
5. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1;
6. Přiměřená funkce orgánů ；
7. Ženy nebo muži ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že nemají v úmyslu otěhotnět během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce a že se svými partnery budou používat vysoce účinné metody antikoncepce; );
8. Dobrovolná účast s úplným informovaným souhlasem podepsáním písemného informovaného souhlasu as dobrým dodržováním.

Kritéria vyloučení

1. metastázy do CNS;
2. Pleurální výpotek, peritoneální výpotek nebo perikardiální výpotek s klinickými příznaky nebo vyžadující opakovanou léčbu (např. punkce nebo drenáž);
3. Neschopnost spolknout tablety, střevní obstrukce nebo jiné faktory ovlivňující podávání a gastrointestinální absorpci tablet
4. Pokud jde o kombinovanou terapii, do této studie nebudou zařazeni pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií:

(1) Zobrazovací nálezy při screeningu ukazující nádorové pouzdro velké cévy nebo významnou nekrózu a dutinu, což může vést k riziku krvácení podle posouzení zkoušejícího; (2) Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu (např. kortikosteroidy nebo imunosupresivní léky) během 2 let před první dávkou, včetně, ale bez omezení, systémového systémového lupus erythematodes, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulitidy, atd. Je však povolena hypotyreóza, hypoadrenalismus nebo hypopituitarismus kontrolovaný pouze hormonální substituční terapií, diabetes mellitus I. typu nevyžadující systémovou léčbu, psoriáza nebo vitiligo; (3) Předtím léčeni anti-PD-1/L1 terapií; (4) Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze nebo předchozí anamnéza neinfekční pneumonie léčené kortikosteroidy nebo důkaz aktivní pneumonie při zobrazení při screeningu; (5) Gastrointestinální perforace, píštěl, abdominální absces a ulcerózní onemocnění nebo anamnéza ulcerózního onemocnění trávicího systému během 6 měsíců před první dávkou (může být zváženo zařazení pacientů se stabilním vředem podle hodnocení zkoušejícího); (6) Přítomnost vážných, nezhojených nebo otevřených ran, aktivních vředů nebo neléčených zlomenin; (7) Anamnéza gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před zařazením do studie nebo jasná tendence ke gastrointestinálnímu krvácení (včetně hemoragického rizika závažných jícno-žaludečních varixů, lokálně aktivní ulcerózní léze trávicího traktu a přetrvávající pozitivní fekální skrytá krev); (8) Klinicky významná hemoptýza nebo krvácení z nádoru z jakéhokoli důvodu během jednoho měsíce před první dávkou; (9) Historie zjevné tendence ke krvácení nebo závažné koagulační dysfunkce; (10) Závažné nežádoucí účinky související s léčivem vedoucí k trvalému vysazení léčivého přípravku nebo bevacizumabu nebo jeho analogů; (11)Užití protidestičkové terapie nebo antikoagulační terapie k léčbě během 14 dnů před první dávkou; (12) Dlouhodobá léčba nesteroidními protizánětlivými léky je povolena po krátkou dobu ke zmírnění příznaků, jako je horečka nebo bolest.

5. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; 6. Závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, městnavého srdečního selhání (třída ≥ 2 podle New York Heart Association [NYHA]), klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující lékovou intervenci, aneuryzma aorty vyžadující chirurgický zákrok náprava, jakákoli příhoda arteriální trombózy/embolie, stupeň 3 nebo vyšší (společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody [CTCAE] v5.0), příhoda žilní trombózy/embolie, tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda; Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle echokardiografie. Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms (vypočteno metodou Fridericia; pokud je QTc abnormální, změřte 3x v intervalu 2 minut a použijte průměr).

7. Závažná infekce (CTCAE stupeň > 2) během 28 dnů před první dávkou, jako je závažná pneumonie, bakterémie, infekce a komplikace vyžadující hospitalizaci; nebo aktivní infekce nebo neznámá příčina horečky (>38,5℃) vyžadující systémovou protiinfekční léčbu během 2 týdnů před první dávkou (podle posouzení zkoušejícího mohou být zařazeni pacienti s horečkou vyvolanou nádorem);

8. Přítomnost aktivní tuberkulózy, hepatitidy B (pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a HBV DNA vyšší než spodní hranice detekce v místě studie), hepatitidy C (pozitivní na HCV protilátku [HCVAb] a HCV RNA vyšší než spodní mez detekce v místě studie);

9. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV), nebo historie známé alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;

10. Anamnéza jiného primárního maligního nádoru, s výjimkou maligních nádorů (např. bazaliom kůže a spinocelulární karcinom kůže), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii (více než 5 let) bez známého aktivního onemocnění před prvním dávka, bez potenciálního rizika recidivy;

11. Toxicita předchozí protinádorové léčby nebyla obnovena na stupeň CTCTAE ≤ 1 nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení, s výjimkou následujících: související toxicity, které jsou podle posouzení zkoušejícího dobře kontrolovány a neovlivňují bezpečnost a soulad studijní léčby a může být prověřen po potvrzení sponzorem;

12. Předchozí užívání následujících léků nebo terapií před první dávkou:

1. po chemoterapii, imunoterapii nebo jiné protinádorové terapii nebo jiném hodnoceném léčivu během 21 dnů před první dávkou nebo po perorálním podání fluorouracilu, léků s malou molekulou nebo čínských rostlinných produktů pro protinádorové indikace během 14 dnů před první dávkou ;
2. Velký chirurgický zákrok, radiační terapie (s výjimkou paliativního ozařování lokalizované kostní nebo mozkové léze, které může být dokončeno až 14 dní předem) nebo jakýkoli jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění cévních přístupových zařízení, do 28 dnů před první dávka; a jakoukoli biopsii nebo jiný menší výkon během 7 dnů před první dávkou.
3. Ve fázi kombinované terapie mohou pacienti, kteří dostávali systémovou léčbu kortikosteroidy (více než 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivy během 2 týdnů před první dávkou, používat inhalační nebo topické steroidy nebo systémový prednison ≤ 10 mg /den a ekvivalentní léčivý přípravek;

4. Po obdržení jakékoli živé vakcíny nebo oslabené živé vakcíny během 28 dnů před první dávkou nebo vyžadující očkování živou vakcínou nebo oslabenou živou vakcínou během studie (pouze pro pacienty ve fázi kombinované terapie);

   13. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího mohou být vystaveni zvýšenému riziku účasti ve studii v důsledku jiných závažných tělesných nebo duševních onemocnění nebo abnormálního laboratorního vyšetření, nebo mohou ovlivnit compliance léčby nebo interferovat s výsledky studie, a nejsou vhodné pro účast v této studii.