Fase I undersøgelse af WJ47156 monoterapi og i kombination med anden terapi i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF;
2. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne maligne solide tumorer;
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1;
4. Forventet levetid ≥ 12 uger;
5. Mindst én målbar læsion ifølge RECIST 1.1;
6. Tilstrækkelig organfunktion;
7. Kvindelige eller mandlige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere, at de ikke har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis, og at de skal bruge højeffektive præventionsmetoder sammen med deres partnere; );
8. Frivillig deltagelse med fuldt informeret samtykke ved at underskrive et skriftligt informeret samtykke, og med god efterlevelse.

Eksklusionskriterier

1. CNS metastaser;
2. Pleural effusion, peritoneal effusion eller perikardiel effusion med kliniske symptomer eller som kræver gentagen behandling (f.eks. punktering eller dræning);
3. Ude af stand til at sluge tabletter, tarmobstruktion eller andre faktorer, der påvirker administrationen og gastrointestinal absorption af tabletter
4. Til kombinationsbehandlingen vil patienter ikke blive optaget i denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

（1）Billeddiagnostiske fund ved screening, der viser tumorindkapsling af et større kar eller betydelig nekrose og kavitet, hvilket kan føre til en blødningsrisiko som vurderet af investigator; （2）Patienter med aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling (f.eks. kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) inden for 2 år før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til systemisk systemisk lupus erythematosus, multipel sklerose, leddegigt, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulitis osv. Imidlertid er hypothyroidisme, hypoadrenalisme eller hypopituitarisme kun kontrolleret af hormonsubstitutionsterapi, type I diabetes mellitus, der ikke kræver systemisk behandling, psoriasis eller vitiligo tilladt; （3）Tidligere behandlet med anti-PD-1/L1-terapi; （4） Historie om interstitiel lungesygdom eller tidligere historie med ikke-infektiøs lungebetændelse behandlet med kortikosteroider eller tegn på aktiv lungebetændelse ved billeddannelse ved screening; （5）Gastrointestinal perforation, fistel, abdominal absces og ulcerativ sygdom eller historie med ulcerøs sygdom i fordøjelsessystemet inden for 6 måneder før den første dosis (patienter med stabilt ulcus vurderet af investigator kan overvejes til optagelse); （6） Tilstedeværelse af alvorlige, uhelede eller åbne sår, aktive sår eller ubehandlede frakturer; （7） Historik om gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før tilmelding, eller klar tendens til gastrointestinal blødning (herunder hæmoragisk risiko for svære esophageal-mavevaricer, lokalt aktiv ulcerøs læsion i fordøjelseskanalen og vedvarende blodpositiv fækal okkult); （8）Klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning af en eller anden grund inden for en måned før den første dosis; （9） Historie om tydelig blødningstendens eller alvorlig koagulationsdysfunktion; （10）Svære lægemiddelrelaterede bivirkninger, der fører til permanent seponering af lægemidlet eller bevacizumab eller dets analoger; （11）Anvendelse af trombocythæmmende behandling eller antikoagulantbehandling til behandling inden for 14 dage før den første dosis; （12）Langtidsbehandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler er tilladt i korte perioder for at lindre symptomer som feber eller smerter.

5. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) eller historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; 6. Alvorlig kardiovaskulær sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ 2), klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver lægemiddelintervention, aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, enhver arteriel trombose/embolihændelse, grad 3 eller højere (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) venøs trombose/embolihændelse, forbigående iskæmisk anfald, cerebral vaskulær ulykke; Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi. Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 ms (beregnet ved hjælp af Fridericia-metoden; hvis QTc er unormalt, mål 3 gange med et interval på 2 minutter og brug gennemsnittet).

7. Alvorlig infektion (CTCAE Grade > 2) inden for 28 dage før den første dosis, såsom alvorlig lungebetændelse, bakteriæmi, infektion og komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse; eller aktiv infektion eller ukendt årsag til feber (>38,5 ℃) kræver systemisk anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før den første dosis (som vurderet af investigator kan patienter med tumorinduceret feber inkluderes);

8. Tilstedeværelse af aktiv tuberkulose, hepatitis B (positiv for hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og HBV DNA højere end den nedre grænse for detektion på undersøgelsesstedet), hepatitis C (positiv for HCV antistof [HCVAb] og HCV RNA højere end den nedre detektionsgrænse på undersøgelsesstedet);

9. Anamnese med immundefekt, herunder human immundefekt virus (HIV) positiv test, eller historie med kendt allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;

10. Anamnese med en anden primær ondartet tumor, med undtagelse af ondartede tumorer (f.eks. basalcellekarcinom i huden og pladecellekarcinom i huden), som har modtaget potentielt helbredende behandling (mere end 5 år) uden kendt aktiv sygdom før den første dosis uden potentiel risiko for tilbagefald;

11. Toksicitet af tidligere antitumorbehandling er ikke blevet genfundet til CTCTAE-grad ≤ 1 eller til det niveau, der er specificeret i inklusions-/eksklusionskriterierne, med undtagelse af følgende: relaterede toksiciteter, der er velkontrollerede som vurderet af investigator og ikke påvirker sikkerheden og overholdelse af undersøgelsesbehandlingen og kan screenes efter bekræftelse af sponsoren;

12. Før brug af følgende lægemidler eller terapier før den første dosis:

1. At have modtaget kemoterapi, immunterapi eller anden antitumorterapi eller andet forsøgslægemiddel inden for 21 dage før den første dosis, eller have modtaget oral fluorouracil, småmolekylære lægemidler eller kinesiske urteprodukter til antitumorindikationer inden for 14 dage før den første dosis ;
2. Større operation, strålebehandling (med undtagelse af palliativ stråling til en lokaliseret knogle- eller hjernelæsion, som kan afsluttes op til 14 dage før), eller enhver anden mindre kirurgisk procedure, undtagen placering af vaskulær adgangsanordninger, inden for 28 dage før den første dosis; og enhver biopsi eller anden mindre procedure inden for 7 dage før den første dosis.
3. I kombinationsterapifasen må patienter, der har modtaget systemisk behandling med kortikosteroider (mere end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressiva inden for 2 uger før den første dosis, bruge inhalerede eller topiske steroider eller systemisk prednison ≤10 mg /dag og tilsvarende lægemiddelprodukt;

4. At have modtaget en levende vaccine eller svækket levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis eller som kræver at blive vaccineret med levende vaccine eller svækket levende vaccine under undersøgelsen (kun for patienter i kombinationsbehandlingsfasen);

   13. Patienter, der efter investigators opfattelse kan have øget risiko for deltagelse i undersøgelsen på grund af andre alvorlige fysiske eller psykiske sygdomme eller unormal laboratorieundersøgelse, eller kan påvirke efterlevelsen af ​​behandlingen eller forstyrre undersøgelsesresultaterne, og er ikke egnede til at deltage i denne undersøgelse.