Studio di Fase I sulla monoterapia WJ47156 e in combinazione con altre terapie nei tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della sottoscrizione dell'ICF;
2. Pazienti con tumori solidi maligni avanzati confermati istologicamente o citologicamente;
3. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
4. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane;
5. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1;
6. Funzione organica adeguata;
7. I pazienti di sesso femminile o maschile in età fertile devono concordare di non avere intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose e di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci con i loro partner; );
8. Partecipazione volontaria con pieno consenso informato firmando un consenso informato scritto e con buona conformità.

Criteri di esclusione

1. Metastasi al sistema nervoso centrale;
2. Versamento pleurico, versamento peritoneale o versamento pericardico con sintomi clinici o che richiedono trattamenti ripetuti (ad esempio puntura o drenaggio);
3. Impossibile deglutire le compresse, ostruzione intestinale o altri fattori che influenzano la somministrazione e l'assorbimento gastrointestinale delle compresse
4. Per la terapia di combinazione, i pazienti non verranno arruolati in questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

（1）Risultati di imaging allo screening che mostrano il rivestimento del tumore di un vaso importante o una necrosi e una cavità significative, che possono portare a un rischio emorragico a giudizio dello sperimentatore; （2）Pazienti con malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (ad es. corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) nei 2 anni precedenti la prima dose, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico sistemico, sclerosi multipla, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, vasculite, ecc. Sono tuttavia ammessi l'ipotiroidismo, l'iposurrenalismo o l'ipopituitarismo controllati solo dalla terapia ormonale sostitutiva, il diabete mellito di tipo I che non richiede trattamento sistemico, la psoriasi o la vitiligine; （3）Precedentemente trattati con terapia anti-PD-1/L1; （4）Anamnesi di malattia polmonare interstiziale o precedente storia di polmonite non infettiva trattata con corticosteroidi o evidenza di polmonite attiva all'imaging allo screening; （5）Perforazione gastrointestinale, fistola, ascesso addominale e malattia ulcerosa o storia di malattia ulcerosa dell'apparato digerente nei 6 mesi precedenti la prima dose (i pazienti con ulcera stabile valutata dallo sperimentatore possono essere presi in considerazione per l'arruolamento); （6）Presenza di ferite gravi, non cicatrizzate o aperte, ulcere attive o fratture non trattate; （7）Anamnesi di sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento, o chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale (incluso rischio emorragico di gravi varici esofageo-gastriche, lesione ulcerosa del tratto digestivo localmente attiva e sangue occulto fecale positivo persistente); （8）Emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale per qualsiasi motivo entro un mese prima della prima dose; （9）Anamnesi di evidente tendenza al sanguinamento o grave disfunzione della coagulazione; （10）Eventi avversi gravi correlati al farmaco che hanno portato alla sospensione permanente del farmaco o del bevacizumab o dei suoi analoghi; （11）Impiego di terapia antipiastrinica o terapia anticoagulante per il trattamento nei 14 giorni precedenti la prima dose; （12）Il trattamento a lungo termine con farmaci antinfiammatori non steroidei è consentito per brevi periodi di tempo per alleviare sintomi come febbre o dolore.

5. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) o storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva; 6. Gravi malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a, infarto miocardico, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association [NYHA] ≥ 2), aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede intervento farmacologico, aneurisma aortico che richiede intervento chirurgico riparazione, qualsiasi evento di trombosi/embolia arteriosa, evento di trombosi/embolia venosa di grado 3 o superiore (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0), attacco ischemico transitorio, incidente vascolare cerebrale; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% all'ecocardiografia. Intervallo QT corretto (QTc) > 480 ms (calcolato utilizzando il metodo Fridericia; se il QTc è anormale, misurare 3 volte a un intervallo di 2 minuti e utilizzare la media).

7. Infezione grave (grado CTCAE > 2) entro 28 giorni prima della prima dose, come polmonite grave, batteriemia, infezione e complicazioni che richiedono il ricovero ospedaliero; o infezione attiva o causa sconosciuta di febbre (>38,5 ℃) che richiedono un trattamento anti-infettivo sistemico entro 2 settimane prima della prima dose (a giudizio dello sperimentatore, possono essere arruolati pazienti con febbre indotta dal tumore);

8. Presenza di tubercolosi attiva, epatite B (positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e HBV DNA superiore al limite inferiore di rilevamento nel sito di studio), epatite C (positivo per l'anticorpo HCV [HCVAb] e HCV RNA superiore a il limite inferiore di rilevabilità nel sito di studio);

9. Storia di immunodeficienza, incluso test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o storia di trapianto di organi allogenico noto o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;

10. Storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione dei tumori maligni (ad es. carcinoma basocellulare della pelle e carcinoma a cellule squamose della pelle) che hanno ricevuto una terapia potenzialmente curativa (più di 5 anni) senza malattia attiva nota prima del primo dose, senza potenziale rischio di recidiva;

11. La tossicità della precedente terapia antitumorale non è stata riportata al grado CTCTAE ≤ 1 o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione, ad eccezione di quanto segue: tossicità correlate che sono ben controllate secondo il giudizio dello sperimentatore e non influenzano la sicurezza e la conformità del trattamento in studio e possono essere esaminati dopo la conferma da parte dello Sponsor;

12. Uso precedente dei seguenti farmaci o terapie prima della prima dose:

1. Aver ricevuto chemioterapia, immunoterapia o altra terapia antitumorale o altro farmaco sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose, o aver ricevuto fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole o prodotti erboristici cinesi per indicazioni antitumorali entro 14 giorni prima della prima dose ;
2. Intervento chirurgico maggiore, radioterapia (ad eccezione delle radiazioni palliative su una lesione ossea o cerebrale localizzata, che può essere completata fino a 14 giorni prima) o qualsiasi altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di dispositivi di accesso vascolare, entro 28 giorni prima della la prima dose; e qualsiasi biopsia o altra procedura minore entro 7 giorni prima della prima dose.
3. Nella fase di terapia di combinazione, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento sistemico con corticosteroidi (più di 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti la prima dose possono utilizzare steroidi per via inalatoria o topica o prednisone sistemico ≤10 mg. /giorno e prodotto farmaceutico equivalente;

4. aver ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la prima dose o aver richiesto di essere vaccinato con un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato durante lo studio (solo per i pazienti in fase di terapia di combinazione);

   13. Pazienti che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbero essere a maggior rischio di partecipazione allo studio a causa di altre gravi malattie fisiche o mentali o esami di laboratorio anormali, o potrebbero influenzare la compliance al trattamento o interferire con i risultati dello studio, e non sono idonei per la partecipazione a questo studio.