Fase I-studie av WJ47156 monoterapi og i kombinasjon med annen terapi ved avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier:

1. Mann eller kvinne, 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for signering av ICF;
2. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet avanserte ondartede solide svulster;
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0 eller 1;
4. Forventet levealder ≥ 12 uker;
5. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1;
6. Tilstrekkelig organfunksjon;
7. Kvinnelige eller mannlige pasienter i fertil alder må godta at de ikke har til hensikt å bli gravide i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose, og å bruke svært effektive prevensjonsmetoder sammen med partneren; );
8. Frivillig deltakelse med fullt informert samtykke ved å signere et skriftlig informert samtykke, og med god etterlevelse.

Eksklusjonskriterier

1. CNS-metastase;
2. Pleural effusjon, peritoneal effusjon eller perikardiell effusjon med kliniske symptomer eller som krever gjentatt behandling (f.eks. punktering eller drenering);
3. Kan ikke svelge tabletter, tarmobstruksjon eller andre faktorer som påvirker administrering og gastrointestinal absorpsjon av tabletter
4. For kombinasjonsterapi vil pasienter ikke bli registrert i denne studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

（1） Bildefunn ved screening som viser tumorinnkapsling av et større kar eller betydelig nekrose og hulrom, noe som kan føre til en blødningsrisiko som vurderes av etterforskeren; （2） Pasienter med aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling (f.eks. kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) innen 2 år før første dose, inkludert men ikke begrenset til systemisk systemisk lupus erythematosus, multippel sklerose, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulitt osv. Imidlertid er hypotyreose, hypoadrenalisme eller hypopituitarisme kun kontrollert av hormonerstatningsterapi, type I diabetes mellitus som ikke krever systemisk behandling, psoriasis eller vitiligo tillatt; （3）Tidligere behandlet med anti-PD-1/L1-terapi; （4） Historie om interstitiell lungesykdom eller tidligere historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse behandlet med kortikosteroider, eller bevis på aktiv lungebetennelse ved avbildning ved screening; （5）Gastrointestinal perforasjon, fistel, abdominal abscess og ulcerøs sykdom eller historie med ulcerøs sykdom i fordøyelsessystemet innen 6 måneder før den første dosen (pasienter med stabilt sår som vurdert av utrederen kan vurderes for innmelding); （6） Tilstedeværelse av alvorlige, uhelte eller åpne sår, aktive sår eller ubehandlede brudd; （7） Historie om gastrointestinal blødning innen 6 måneder før innmelding, eller tydelig tendens til gastrointestinal blødning (inkludert blødningsrisiko for alvorlige esophageal-gastriske varicer, lokalt aktiv ulcerøs lesjon i fordøyelseskanalen og vedvarende blodpositiv fekal okkult); （8）Klinisk signifikant hemoptyse eller svulstblødning av en eller annen grunn innen én måned før den første dosen; （9） Historie om åpenbar blødningstendens eller alvorlig koagulasjonsdysfunksjon; （10） Alvorlige legemiddelrelaterte bivirkninger som fører til permanent seponering av legemiddelet eller bevacizumab eller dets analoger; （11）Bruk av blodplatehemmende eller antikoagulerende terapi for behandling innen 14 dager før den første dosen; （12） Langtidsbehandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler er tillatt i korte perioder for å lindre symptomer som feber eller smerte.

5. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) eller historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati; 6. Alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ 2), klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever medikamentell intervensjon, aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon, enhver arteriell trombose/embolihendelse, grad 3 eller høyere (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0) venøs trombose/embolihendelse, forbigående iskemisk angrep, cerebral vaskulær ulykke; Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved ekkokardiografi. Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 ms (beregnet ved hjelp av Fridericia-metoden; hvis QTc er unormalt, mål 3 ganger med et intervall på 2 minutter og bruk gjennomsnittet).

7. Alvorlig infeksjon (CTCAE grad > 2) innen 28 dager før første dose, slik som alvorlig lungebetennelse, bakteriemi, infeksjon og komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse; eller aktiv infeksjon eller ukjent årsak til feber (>38,5 ℃) krever systemisk anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før den første dosen (som bedømt av etterforskeren kan pasienter med tumorindusert feber inkluderes);

8. Tilstedeværelse av aktiv tuberkulose, hepatitt B (positiv for hepatitt B overflateantigen [HBsAg] og HBV DNA høyere enn den nedre deteksjonsgrensen på studiestedet), hepatitt C (positiv for HCV antistoff [HCVAb] og HCV RNA høyere enn den nedre deteksjonsgrensen på studiestedet);

9. Historie med immunsvikt, inkludert human immunsviktvirus (HIV) positiv test, eller historie med kjent allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon;

10. Anamnese med en annen primær ondartet svulst, med unntak av ondartede svulster (f.eks. basalcellekarsinom i hud og plateepitelkarsinom i huden) som har mottatt potensielt kurativ behandling (mer enn 5 år) uten kjent aktiv sykdom før den første dose, uten potensiell risiko for tilbakefall;

11. Toksisitet av tidligere antitumorbehandling er ikke gjenopprettet til CTCTAE Grade ≤ 1 eller til nivået spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene, med unntak av følgende: relaterte toksisiteter som er godt kontrollert som vurdert av utrederen og som ikke påvirker sikkerheten og samsvaret med studiebehandlingen, og kan screenes etter bekreftelse fra sponsoren;

12. Tidligere bruk av følgende legemidler eller terapier før første dose:

1. Etter å ha mottatt kjemoterapi, immunterapi eller annen antitumorterapi eller annet undersøkelseslegemiddel innen 21 dager før første dose, eller har mottatt oral fluorouracil, småmolekylære legemidler eller kinesiske urteprodukter for antitumorindikasjoner innen 14 dager før første dose ;
2. Større kirurgi, strålebehandling (med unntak av palliativ stråling til en lokalisert ben- eller hjernelesjon, som kan fullføres opptil 14 dager før), eller andre mindre kirurgiske prosedyrer, unntatt plassering av vaskulær tilgangsenheter, innen 28 dager før den første dosen; og enhver biopsi eller annen mindre prosedyre innen 7 dager før første dose.
3. I kombinasjonsterapifasen får pasienter som har fått systemisk behandling med kortikosteroider (mer enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressiva innen 2 uker før første dose, bruke inhalerte eller topikale steroider eller systemisk prednison ≤10 mg /dag og tilsvarende legemiddelprodukt;

4. Å ha mottatt en levende vaksine eller svekket levende vaksine innen 28 dager før den første dosen eller som krever vaksinasjon med levende vaksine eller svekket levende vaksine under studien (kun for pasienter i kombinasjonsterapifasen);

   13. Pasienter som etter utrederens mening kan ha økt risiko for å delta i studien på grunn av andre alvorlige fysiske eller psykiske sykdommer eller unormal laboratorieundersøkelse, eller kan påvirke etterlevelsen av behandlingen eller forstyrre studieresultatene, og er ikke egnet for å delta i denne studien.