Botensilimab, Balstilimab et Regorafenib ou Botensilimab et Balstilimab pour le traitement du cancer colorectal avancé ou métastatique stable par microsatellites

Critères d'intégration :

• Consentement éclairé documenté du participant

• Dans la partie randomisée de phase II de l'étude uniquement, jusqu'à ce que deux biopsies soient obtenues sur dix patients recevant BBR et dix patients recevant BB : Accord pour une biopsie de la même tumeur au départ et à 4 semaines

  • Accord pour une biopsie de la même tumeur au départ et à 4 semaines

    • Cela s'applique uniquement aux patients présentant des tumeurs facilement accessibles, pour lesquels le risque d'une biopsie est jugé acceptable. Si une biopsie est jugée dangereuse, les patients seront exemptés de cette exigence.
• Accord pour permettre la collecte de sang pour les corrélatifs au départ, 1 semaine, 2 semaines, 4 semaines, 8 semaines et au moment de l'évolution de la maladie
• Âge : ≥ 18 ans
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 1
• Adénocarcinome MSS avancé ou métastatique du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Aucune métastase cérébrale active ou métastase leptoméningée, sauf chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale définitive ou une radiothérapie sans progression après une nouvelle imagerie (au moins 4 semaines après l'intervention) et pour lesquels les stéroïdes systémiques ont été arrêtés au moins 2 semaines avant le traitement à l'étude.
• Statut RAS et BRAF étendu connu, conformément aux normes de pratique locales. La charge de mutation tumorale (TMB) et le statut PD-L1 seront collectés lorsqu'ils seront disponibles mais ne sont pas obligatoires pour l'inscription

• Les patients doivent avoir progressé après une exposition à tous les agents suivants dans un contexte avancé/métastatique OU dans un contexte néoadjuvant/adjuvant si la maladie est réapparue dans les 6 mois suivant le dernier traitement. Les patients intolérants à des schémas de chimiothérapie systémique antérieurs sont éligibles s'il existe des preuves documentées d'intolérance cliniquement significative malgré des mesures de soutien adéquates.

  • Fluoropyrimidines (capécitabine ou 5-FU)
  • Irinotécan
  • Oxaliplatine
  • Traitement anti-EGFR si RAS et BRAF de type sauvage avec côlon gauche primaire
• Les patients doivent présenter des preuves de progression au cours ou après le dernier traitement reçu et dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1
• Complètement rétabli des effets toxiques aigus (sauf alopécie) d'un grade ≤ 1 à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion des endocrinopathies stables sous traitement médicamenteux, des neuropathies stables de grade 2 ou moins et de l'alopécie
• Les patients ne peuvent pas avoir de maladie hépatique métastatique définie comme : Aucun antécédent de maladie métastatique hépatique OU antécédents de métastases hépatiques réséquées ou ablatées sans signe de récidive de la maladie dans le foie pendant au moins 4 mois avant l'inscription.
• Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min (mesurée ou calculée à l'aide de la formule Cockroft-Gault)
• Hémoglobine ≥ 9 g/dl
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µl
• Plaquettes ≥ 75 000/mm^3
• Albumine ≥ 3,0 g/dl

• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif

  • Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

• Accord des femmes et des hommes en âge de procréer pour utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du protocole thérapeutique.

  • Potentiel de procréation défini comme n'étant pas stérilisé chirurgicalement (hommes) OU n'ayant pas été exempt de règles depuis > 1 an et ≥ 50 ans (femmes uniquement) OU aménorrhéique depuis ≥ 2 ans sans hystérectomie et ovariectomie bilatérale et sans hormone folliculo-stimulante valeur dans la plage postménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage) (femmes uniquement) OU le statut est post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes (femmes uniquement)

Critères d'exclusion :

• Transplantation allogénique antérieure d'organe
• Immunothérapie préalable avec des agents ciblant PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4
• Régorafénib antérieur
• Intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude, à l'exception des procédures mineures telles que la mise en place d'un port
• Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) dans les 14 jours ou un autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens ≤ 10 mg par jour d'équivalent prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la période la plus courte pour la non-radiothérapie) avant le premier jour du protocole de thérapie
• Inducteurs puissants du CYP3A4 ou inhibiteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement
• Les patients ne veulent pas s'abstenir de boire du jus de pamplemousse et de prendre du millepertuis pendant l'étude
• Médicaments à base de plantes autres que le cannabidiol (CBD), à moins qu'ils ne soient examinés par le chercheur principal (IP) et jugés peu susceptibles d'interagir avec les médicaments à l'étude
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'inscription, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ III de la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave incontrôlée nécessitant un traitement médicamenteux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'agent étudié
• Les patients ne doivent pas souffrir d'hypertension incontrôlée telle que définie par une pression artérielle systolique (TAS) > 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique (DBP) > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale. Les patients dont la tension artérielle peut être contrôlée médicalement peuvent être soumis à un nouveau dépistage une fois que la tension artérielle (TA) est sous contrôle.
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement, c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs.
• Antécédents d'événements veineux thrombotiques aigus au cours des 30 derniers jours précédant l'inscription. Si dans les 30 jours, le patient doit être sous anticoagulants et sans symptômes
• Symptômes intestinaux obstructifs liés à une carcinose primaire ou non réséquée
• Incapacité à avaler et à absorber les comprimés oraux (comme, sans toutefois s'y limiter, l'incapacité à avaler des comprimés, des problèmes de malabsorption, des nausées ou des vomissements persistants)
• Plaies qui ne guérissent pas
• Saignement actif symptomatique
• Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie actuelle ou d'antécédents de MPI ou de pneumopathie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes à forte dose
• Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, comorbidité, traitement, infection active ou anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• Infection connue par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) dans les 10 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou 20 jours pour une maladie grave/critique avant le cycle 1 jour 1 (C1D1)
• Infection incontrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Patients sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART) stable avec une charge virale indétectable et un nombre de CD4 normal pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Le test sérologique du VIH lors du dépistage n'est pas requis
• Connu pour être positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB), ou à tout autre test positif pour le VHB indiquant une infection aiguë ou chronique. Les patients qui reçoivent ou ont reçu un traitement anti-VHB et qui ont de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB indétectable pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Un test sérologique pour le VHB lors du dépistage n'est pas requis
• Virus de l'hépatite C (VHC) actif connu, déterminé par sérologie positive et confirmé par réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients sous ou ayant reçu un traitement antirétroviral sont éligibles à condition qu'ils soient exempts de virus par PCR pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude. Les tests sérologiques pour le VHC lors du dépistage ne sont pas requis
• Dépendance à la nutrition parentérale totale ou à l'hydratation intraveineuse
• Maladie incontrôlée cliniquement significative
• Deuxième tumeur maligne non colorectale concomitante (présente lors du dépistage) nécessitant un traitement ou antécédents d'une deuxième tumeur maligne métastatique primaire non colorectale dans les 2 ans précédant la première dose du traitement à l'étude. Patients ayant des antécédents de cancer basocellulaire/épidermoïde de la peau à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque éligible à une surveillance active ou de cancers non invasifs ou in situ qui ont subi un traitement définitif à tout moment sont également éligibles. Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai après l'approbation de l'IP.
• Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes
• Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences de l'étude
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
• Les participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)