Botensilimabe, Balstilimabe e Regorafenibe ou Botensilimabe e Balstilimabe para o tratamento de câncer colorretal estável por microssatélites avançado ou metastático

Critérios de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante

• Apenas na fase II do estudo randomizado, até que duas biópsias sejam obtidas em dez pacientes que receberam BBR e dez pacientes que receberam BB: Concordância para biópsia do mesmo tumor no início e em 4 semanas

  • Acordo para biópsia do mesmo tumor no início e em 4 semanas

    • Isto aplica-se apenas a pacientes com tumores facilmente acessíveis, onde o risco de uma biópsia é considerado aceitável. Se uma biópsia for considerada insegura, os pacientes estarão isentos deste requisito
• Acordo para permitir a coleta de sangue para correlativos no início do estudo, 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 8 semanas e no momento da doença progressiva
• Idade: ≥ 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) ≤ 1
• Reparo de incompatibilidade proficiente progressivo avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (pMMR)/adenocarcinoma MSS do cólon ou reto
• Sem metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas, exceto para pacientes submetidos a cirurgia definitiva ou radiação sem progressão após repetição de exames de imagem (pelo menos 4 semanas após a intervenção) e cujos esteróides sistêmicos foram descontinuados pelo menos 2 semanas antes do tratamento do estudo
• Status estendido de RAS e BRAF conhecido, de acordo com o padrão de prática local. A carga de mutação tumoral (TMB) e o status PD-L1 serão coletados quando disponíveis, mas não são obrigatórios para inscrição

• Os pacientes devem ter progredido após a exposição a todos os seguintes agentes no cenário avançado/metastático OU no cenário neoadjuvante/adjuvante se a doença recorreu dentro de 6 meses após o último tratamento. Pacientes que eram intolerantes a regimes anteriores de quimioterapia sistêmica são elegíveis se houver evidência documentada de intolerância clinicamente significativa, apesar de medidas de suporte adequadas.

  • Fluoropirimidinas (capecitabina ou 5-FU)
  • Irinotecano
  • Oxaliplatina
  • Terapia anti-EGFR se RAS e BRAF tipo selvagem com cólon esquerdo primário
• Os pacientes devem ter evidência de progressão durante ou após o último tratamento recebido e nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo
• Doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Totalmente recuperado dos efeitos tóxicos agudos (exceto alopecia) até ≤ grau 1 da terapia anticâncer anterior, excluindo endocrinopatias estáveis ​​com medicação, neuropatia estável de grau 2 ou menos e alopecia
• Os pacientes podem não ter doença hepática metastática definida como: Sem histórico de doença metastática hepática OU histórico de metástases hepáticas ressecadas ou ablacionadas sem evidência de recorrência da doença no fígado por pelo menos 4 meses antes da inscrição
• Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockroft-Gault)
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/µl
• Plaquetas ≥ 75.000/mm^3
• Albumina ≥ 3,0 g/dl

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez

• Acordo entre mulheres e homens com potencial para engravidar para usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até pelo menos 120 dias após a última dose do protocolo de terapia

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens) OU não estar livre de menstruação por > 1 ano e ≥ 50 anos de idade (somente mulheres) OU amenorreico por ≥ 2 anos sem histerectomia e ooforectomia bilateral e hormônio folículo-estimulante valor na faixa pós-menopausa na avaliação pré-estudo (triagem) (somente mulheres) OU o status é pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária (somente mulheres)

Critérios de exclusão:

• Transplante de órgão alogênico prévio
• Imunoterapia prévia com agentes direcionados a PD-1 ou PD-L1 ou CTLA-4
• Regorafenibe prévio
• Intervenção cirúrgica nas 4 semanas anteriores ao tratamento do estudo, exceto para procedimentos menores, como colocação de porta
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalente de prednisona) dentro de 14 dias ou outro medicamento imunossupressor dentro de 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, imunoterapia dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for menor para terapia sem radiação) antes do primeiro dia do protocolo de terapia
• Indutores fortes do CYP3A4 ou inibidores do CYP3A4 nos 14 dias anteriores ao dia 1 do protocolo de terapia
• Pacientes que não desejam evitar beber suco de toranja e tomar erva de São João durante o estudo
• Medicamentos fitoterápicos que não sejam canabidiol (CBD), a menos que sejam revisados ​​pelo investigador principal (PI) e considerados improváveis ​​de interagir com os medicamentos do estudo
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ III da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave não controlada que requer medicação
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• Os pacientes não devem ter hipertensão não controlada, conforme definida por pressão arterial sistólica (PAS) > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg, apesar do manejo médico ideal. Pacientes cuja pressão arterial pode ser controlada clinicamente podem ser examinados novamente assim que a pressão arterial (PA) estiver sob controle
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que necessitou de tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores ao início do tratamento, ou seja, com uso de agentes modificadores da doença ou medicamentos imunossupressores
• História de eventos venosos trombóticos agudos nos últimos 30 dias antes da inscrição. Se dentro de 30 dias o paciente estiver em uso de anticoagulantes e sem sintomas
• Sintomas intestinais obstrutivos relacionados a carcinomatose primária ou não ressecada
• Incapacidade de engolir e absorver comprimidos orais (como, entre outros, incapacidade de engolir comprimidos, problemas de má absorção, náuseas ou vômitos contínuos)
• Feridas que não cicatrizam
• Sangramento ativo sintomático
• Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) atual ou pneumonite ou história prévia de DPI ou pneumonite não infecciosa que exija altas doses de glicocorticóides
• História ou evidência atual de qualquer condição, comorbidade, terapia, qualquer infecção ativa ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Infecção prévia conhecida por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) dentro de 10 dias para infecções leves ou assintomáticas ou 20 dias para doença grave/crítica antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1)
• Infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes em terapia antirretroviral altamente ativa estável (HAART) com carga viral indetectável e contagens normais de CD4 por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. Não é necessário teste sorológico para HIV na triagem
• Conhecido como positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) ou qualquer outro teste positivo para HBV indicando infecção aguda ou crônica. Pacientes que estão recebendo ou que receberam terapia anti-HBV e têm ácido desoxirribonucleico (DNA) HBV indetectável por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. Não é necessário teste sorológico para HBV na triagem
• Vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido, conforme determinado por sorologia positiva e confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR). Pacientes em uso ou que receberam terapia antirretroviral são elegíveis, desde que estejam livres do vírus por PCR por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. Não é necessário teste sorológico para HCV na triagem
• Dependência de nutrição parenteral total ou hidratação intravenosa
• Doença não controlada clinicamente significativa
• Segunda malignidade não colorretal concomitante (presente durante a triagem) que requer tratamento ou história de uma segunda malignidade metastática primária não colorretal nos 2 anos anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com histórico de câncer de pele basocelular/escamoso em estágio inicial, câncer de próstata de baixo risco elegíveis para vigilância ativa ou cânceres não invasivos ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo a qualquer momento também são elegíveis. Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo após a aprovação do IP
• Somente mulheres: grávidas ou amamentando
• Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Qualquer outra condição que possa, no julgamento do investigador, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)