Ботенсилимаб, балстилимаб и регорафениб или ботенсилимаб и балстилимаб для лечения распространенного или метастатического микросателлитного стабильного колоректального рака

Критерии включения:

• Документированное информированное согласие участника

• Только в рандомизированной части исследования фазы II, пока не будут получены две биопсии у десяти пациентов, получающих BBR, и десяти пациентов, получающих BB: Согласие на биопсию одной и той же опухоли в начале исследования и через 4 недели.

  • Согласие на биопсию той же опухоли исходно и через 4 недели.

    • Это касается только пациентов с легкодоступными опухолями, у которых риск биопсии считается приемлемым. Если биопсия окажется небезопасной, пациенты будут освобождены от этого требования.
• Соглашение, разрешающее сбор крови для родственников на исходном уровне, через 1 неделю, 2 недели, 4 недели, 8 недель и во время прогрессирования заболевания.
• Возраст: ≥ 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 1
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки: прогрессирующая или метастатическая прогрессирующая эффективная репарация несоответствия (pMMR)/MSS.
• Отсутствие активных метастазов в головной мозг или лептоменингеальных метастазов, за исключением пациентов, которые перенесли радикальное хирургическое вмешательство или лучевую терапию без прогрессирования после повторной визуализации (по крайней мере, через 4 недели после вмешательства) и у которых системные стероиды были прекращены по крайней мере за 2 недели до исследуемого лечения.
• Известный расширенный статус RAS и BRAF в соответствии с местными стандартами практики. Данные о опухолевой мутационной нагрузке (TMB) и статусе PD-L1 будут собираться, когда они будут доступны, но не являются обязательными для регистрации.

• У пациентов должно было наблюдаться прогрессирование после применения всех следующих препаратов в поздних стадиях/метастазах ИЛИ в неоадъювантной/адъювантной терапии, если заболевание рецидивировало в течение 6 месяцев после последнего лечения. Пациенты, у которых была непереносимость предыдущих схем системной химиотерапии, имеют право на участие в программе, если имеются документально подтвержденные доказательства клинически значимой непереносимости, несмотря на адекватные поддерживающие меры.

  • Фторпиримидины (капецитабин или 5-ФУ)
  • Иринотекан
  • Оксалиплатин
  • Анти-EGFR терапия, если RAS и BRAF дикого типа с первичным левым отделом толстой кишки
• Пациенты должны иметь доказательства прогрессирования заболевания во время или после последнего курса лечения и в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Измеримое заболевание по критериям оценки ответа на солидные опухоли (RECIST), версия (v)1.1
• Полное выздоровление от острых токсических эффектов (за исключением алопеции) до степени ≤ 1 до предшествующей противораковой терапии, за исключением эндокринопатий, стабильных на фоне лечения, стабильной нейропатии 2 степени или ниже и алопеции.
• У пациентов может не быть метастатического заболевания печени, определяемого как: отсутствие метастатического заболевания в печени в анамнезе ИЛИ наличие в анамнезе резецированных или удаленных метастазов в печени без признаков рецидива заболевания в печени в течение как минимум 4 месяцев до включения в исследование.
• Общий билирубин ≤ 1,5 X верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин (измеряется или рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 75 000/мм^3
• Альбумин ≥ 3,0 г/дл

• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке.

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы протокольной терапии.

  • Потенциал деторождения определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины) ИЛИ отсутствие менструаций в течение > 1 года и ≥ 50 лет (только женщины) ИЛИ аменорея в течение ≥ 2 лет без гистерэктомии и двусторонней овариэктомии и введения фолликулостимулирующего гормона. значение в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке (только для женщин) ИЛИ статус после гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб (только для женщин)

Критерии исключения:

• Предварительная аллогенная трансплантация органов
• Предыдущая иммунотерапия с использованием агентов, нацеленных на PD-1 или PD-L1 или CTLA-4.
• Приор регорафениб
• Хирургическое вмешательство в течение 4 недель до исследуемого лечения, за исключением незначительных процедур, таких как установка порта.
• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) в течение 14 дней или другим иммунодепрессантом в течение 30 дней после приема первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы заместительных стероидов надпочечников ≤ 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, иммунотерапия в течение 14 дней или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что короче для нелучевой терапии) до 1-го дня протокольной терапии.
• Сильные индукторы CYP3A4 или ингибиторы CYP3A4 в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии.
• Пациенты, не желающие воздерживаться от употребления грейпфрутового сока и приема зверобоя во время исследования
• Лекарственные травы, кроме каннабидиола (КБД), если они не проверены главным исследователем (ИП) и не считаются маловероятными для взаимодействия с исследуемыми препаратами.
• Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после включения, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс ≥ III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
• Несмотря на оптимальное медицинское лечение, у пациентов не должно быть неконтролируемой гипертонии, определяемой систолическим артериальным давлением (САД) > 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением (ДАД) > 90 мм рт. ст. Пациентам, кровяное давление которых можно контролировать медикаментозно, разрешается пройти повторное обследование, как только артериальное давление (АД) окажется под контролем.
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое требовало системного лечения в течение 2 лет до начала лечения, т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов или иммунодепрессантов.
• История острых тромботических венозных событий за последние 30 дней до включения в исследование. Если в течение 30 дней пациенту следует принимать антикоагулянты и при отсутствии симптомов
• Симптомы обструкции кишечника, связанные с нерезецированным первичным или карциноматозом
• Неспособность глотать и усваивать таблетки для перорального приема (например, неспособность глотать таблетки, проблемы с мальабсорбцией, постоянная тошнота или рвота)
• Незаживающие раны
• Симптоматическое активное кровотечение
• Любые признаки текущего интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита или предшествующая история ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующие высоких доз глюкокортикоидов.
• Анамнез или текущие данные о любом состоянии, сопутствующих заболеваниях, терапии, любых активных инфекциях или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или не отвечают наилучшим интересам. участия пациента, по мнению лечащего исследователя
• Известная предшествующая инфекция коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) в течение 10 дней при легких или бессимптомных инфекциях или за 20 дней при тяжелом/критическом заболевании до 1-го дня 1-го цикла (C1D1)
• Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). К участию в исследовании допускаются пациенты, получающие стабильную высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с неопределяемой вирусной нагрузкой и нормальным количеством CD4 в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование. Серологическое тестирование на ВИЧ при скрининге не требуется.
• Известно, что он положительный на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBV) или любой другой положительный тест на HBV, указывающий на острую или хроническую инфекцию. К участию в исследовании допускаются пациенты, которые получают или получали анти-ВГВ-терапию и у которых дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ не обнаруживается в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование. Серологическое тестирование на ВГВ при скрининге не требуется.
• Известен активный вирус гепатита С (ВГС), что определяется положительными серологическими исследованиями и подтверждается полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Пациенты, получающие или получавшие антиретровирусную терапию, имеют право на участие в программе при условии, что по данным ПЦР они не содержат вирусов в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование. Серологическое тестирование на ВГС при скрининге не требуется.
• Зависимость от тотального парентерального питания или внутривенной гидратации
• Клинически значимое неконтролируемое заболевание
• Сопутствующее вторичное неколоректальное злокачественное новообразование (обнаруженное во время скрининга), требующее лечения, или наличие второго неколоректального первичного метастатического злокачественного новообразования в анамнезе в течение 2 лет до приема первой дозы исследуемого препарата. В программе также участвуют пациенты, перенесшие в анамнезе раннюю стадию базально-плоскоклеточного рака кожи, рак предстательной железы низкого риска, подпадающие под активное наблюдение, или неинвазивный рак или рак in situ, которые в любое время прошли радикальное лечение. Пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании после одобрения ИП.
• Только женщины: беременные или кормящие грудью.
• Психические расстройства или расстройства, вызванные злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)