Botensilimab, Balstilimab och Regorafenib eller Botensilimab och Balstilimab för behandling av avancerad eller metastaserad mikrosatellitstabil kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Dokumenterat informerat samtycke från deltagaren

• Endast i den randomiserade fas II-delen av studien, tills två biopsier erhålls på tio patienter som får BBR och tio patienter som får BB: Överensstämmelse med biopsi av samma tumör vid baslinjen och vid 4 veckor

  • Överenskommelse om biopsi av samma tumör vid baslinjen och vid 4 veckor

    • Detta gäller endast patienter med lättillgängliga tumörer, där risken för en biopsi bedöms som acceptabel. Om en biopsi bedöms vara osäker kommer patienter att undantas från detta krav
• Överenskommelse om att tillåta insamling av blod för korrelativa vid baslinjen, 1 vecka, 2 veckor, 4 veckor, 8 veckor och vid tidpunkten progressiv sjukdom
• Ålder: ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad eller metastatisk progressiv, proficient mismatch repair (pMMR)/MSS adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen
• Inga aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, förutom för patienter som genomgick definitiv kirurgi eller strålning utan progression efter upprepad bildbehandling (minst 4 veckor efter interventionen) och som var systemiska steroider har avbrutits minst 2 veckor före studiebehandlingen
• Känd utökad RAS- och BRAF-status, enligt lokal praxis. Tumörmutationsbörda (TMB) och PD-L1-status kommer att samlas in när de är tillgängliga men är inte obligatoriska för registrering

• Patienter måste ha utvecklats efter exponering för alla följande medel i avancerad/metastaserande miljö ELLER i neoadjuvant/adjuvant miljö om sjukdomen återkom inom 6 månader efter senaste behandling. Patienter som var intoleranta mot tidigare systemiska kemoterapiregimer är berättigade om det finns dokumenterade bevis på kliniskt signifikant intolerans trots adekvata stödjande åtgärder

  • Fluoropyrimidiner (capecitabin eller 5-FU)
  • Irinotekan
  • Oxaliplatin
  • Anti-EGFR-terapi om RAS och BRAF vildtyp med vänster kolon primär
• Patienterna måste ha bevis på progression på eller efter den senast mottagna behandlingen och inom 6 månader före studieregistreringen
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version (v)1.1
• Helt återställd från de akuta toxiska effekterna (förutom alopeci) till ≤ grad 1 till tidigare anti-cancerterapi, exklusive endokrinopatier stabila på medicin, stabil neuropati som är grad 2 eller lägre, och alopeci
• Patienter kanske inte har metastaserad leversjukdom definierad som: Ingen historia av levermetastaserande sjukdom ELLER historia av resekerade eller ablaterade levermetastaser utan tecken på sjukdomsåterfall i levern under minst 4 månader före inskrivning
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (uppmätt eller beräknat med Cockroft-Gault-formeln)
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/µl
• Blodplättar ≥ 75 000/mm^3
• Albumin ≥ 3,0 g/dl

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP): Negativt urin- eller serumgraviditetstest

  • Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas

• Överenskommelse mellan kvinnor och män i fertil ålder att använda en effektiv metod för preventivmedel eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under minst 120 dagar efter den sista dosen av protokollbehandling

  • Fertilitet definieras som att inte vara kirurgiskt steriliserad (män) ELLER har inte varit fria från mens i > 1 år och ≥ 50 år (endast kvinnor) ELLER amenorré i ≥ 2 år utan hysterektomi och bilateral ooforektomi och ett follikelstimulerande hormon värde inom det postmenopausala intervallet vid förstudie (screening) utvärdering (endast kvinnor) ELLER status är post-hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering (endast kvinnor)

Uteslutningskriterier:

• Tidigare allogen organtransplantation
• Tidigare immunterapi med PD-1 eller PD-L1 eller CTLA-4 målinriktade medel
• Tidigare regorafenib
• Kirurgiskt ingripande inom 4 veckor före studiebehandling, med undantag för mindre ingrepp såsom portplacering
• Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) inom 14 dagar eller annan immunsuppressiv medicin inom 30 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser ≤ 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, immunterapi inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast för icke-strålbehandling) före dag 1 av protokollbehandling
• Starka CYP3A4-inducerare eller CYP3A4-hämmare inom 14 dagar före dag 1 av protokollbehandling
• Patienter som inte vill avstå från att dricka grapefruktjuice och ta johannesört medan de studerar
• Andra växtbaserade läkemedel än cannabidiol (CBD) om de inte granskats av huvudutredaren (PI) och bedöms vara osannolikt att interagera med studieläkemedel
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke eller hjärtinfarkt inom 12 månader efter inskrivningen, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass ≥ III) eller allvarlig okontrollerad hjärtarytmi som kräver medicinering
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel
• Patienter får inte ha okontrollerad hypertoni enligt definitionen av systoliskt blodtryck (SBP) > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling. Patienter vars blodtryck kan kontrolleras medicinskt tillåts kontrolleras igen när blodtrycket (BP) är under kontroll
• Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling inom 2 år innan behandlingen påbörjades, d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel eller immunsuppressiva läkemedel
• Anamnes med akuta trombotiska venösa händelser under de senaste 30 dagarna före inskrivningen. Om inom 30 dagar ska patienten vara på antikoagulantia och utan symtom
• Obstruktiva tarmsymptom relaterade till oopererad primär eller karcinomatos
• Oförmåga att svälja och absorbera orala tabletter (såsom men inte begränsat till oförmåga att svälja piller, problem med malabsorption, pågående illamående eller kräkningar)
• Icke-läkande sår
• Symtomatisk aktiv blödning
• Alla tecken på aktuell interstitiell lungsjukdom (ILD) eller pneumonit eller en tidigare historia av ILD eller icke-infektiös pneumonit som kräver högdos glukokortikoider
• Historik eller aktuella bevis för något tillstånd, samsjuklighet, terapi, aktiva infektioner eller laboratorieavvikelser som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i det bästa intresset. av patienten att delta, enligt den behandlande utredaren
• Känd tidigare allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion inom 10 dagar för milda eller asymtomatiska infektioner eller 20 dagar för svår/kritisk sjukdom före cykel 1 dag 1 (C1D1)
• Okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV). Patienter på stabil högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med odetekterbar virusmängd och normala CD4-tal i minst 6 månader före studiestart är berättigade. Serologisk testning för HIV vid screening krävs inte
• Känt för att vara positivt för hepatit B-virus (HBV) ytantigen, eller något annat positivt test för HBV som indikerar akut eller kronisk infektion. Patienter som får eller har fått anti-HBV-behandling och har odetekterbar HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) i minst 6 månader före studiestart är berättigade. Serologisk testning för HBV vid screening krävs inte
• Känt aktivt hepatit C-virus (HCV) fastställt genom positiv serologi och bekräftat genom polymeraskedjereaktion (PCR). Patienter på eller som har fått antiretroviral behandling är kvalificerade förutsatt att de är virusfria genom PCR i minst 6 månader innan studiestart. Serologisk testning för HCV vid screening krävs inte
• Beroende av total parenteral näring eller intravenös hydrering
• Kliniskt signifikant okontrollerad sjukdom
• Samtidig icke-kolorektal andra malignitet (närvarande under screening) som kräver behandling eller anamnes på en icke-kolorektal andra primär metastaserande malignitet inom 2 år före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med tidigare basal-/skivepitelcancer i ett tidigt stadium, lågriskprostatacancer berättigad till aktiv övervakning eller icke-invasiv eller in situ cancer som har genomgått definitiv behandling när som helst är också berättigade. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie efter PI-godkännande
• Endast kvinnor: Gravida eller ammande
• Psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem med kliniska studieprocedurer
• Potentiella deltagare som, enligt utredarens åsikt, kanske inte kan följa alla studieprocedurer (inklusive efterlevnadsfrågor relaterade till genomförbarhet/logistik)